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近日，國家藥品監(jiān)督管理局經(jīng)審查，批準了樂普（北京）醫(yī)療器械股份有限公司研制的創(chuàng)新產(chǎn)品“生物可吸收冠狀動脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)”的注冊。

該產(chǎn)品由支架和輸送系統(tǒng)組成。其中支架的基體及藥物載體涂層分別由可吸收材料左旋聚乳酸（PLLA）和外消旋聚乳酸（PDLLA）制成，支架基體和涂層可在體內(nèi)逐步生物降解和吸收，無永久性支架留存患者體內(nèi)。

與傳統(tǒng)的永久性金屬支架相比，生物可降解支架由生物可降解或可吸收的材料制成，具有良好的組織相容性和生物降解性，在血管狹窄部位植入可降解支架后，既可以在前期有效的擴張血管，又可被逐漸降解，降解產(chǎn)物可通過代謝排除體外或被人體吸收利用而不影響遠期血管功能。

現(xiàn)有的可降解支架主要包括金屬類可降解支架（包括鎂合金金屬支架和可降解鐵金屬支架）和高分子聚合物類可降解支架（包括聚乳酸、聚酸酐、聚碳酸酯等，其中以左旋聚乳酸（PLLA）為主）。

鎂合金支架（AMS）通常由97％的鎂金屬和7％的其他金屬按質量比制成，與傳統(tǒng)的金屬支架相似，鎂合金支架可以提供足夠的徑向支撐力，植入后不容易發(fā)生早期彈性回縮。相對于高分子聚合物支架來說，鎂金屬支架更細，并有良好的延展性，不會因為擴張而導致支架斷裂。而且，鎂合金支架具有良好的組織相容性，植入后支架血管內(nèi)皮化迅速，降解過程中產(chǎn)生負電位，可以抑制血栓形成，降解產(chǎn)物為無機鹽，只會引起微弱的炎癥反應，支架完全降解后，可以恢復原有的血管功能。第1代可降解AMS-1實驗結果并不令人滿意，通過提煉合金，第2代鎂合金支架降解速率減慢至原來的2~3倍，并且支架骨架比第1代約細30%。隨后出現(xiàn)了加入聚乳酸共乙醇酸（PLGA）聚合物，并在表面進行紫杉醇涂層處理的第一代藥物涂層可降解鎂合金支架（DREAMS-1）。第二代DREAMS(DREAMS-2)以聚乳酸聚合物為載體，用西羅莫司作為抗增殖藥物涂層，支架骨架150 μm。目前DREAMS-2正處于試驗驗證階段。

報告預計，2017-2024年全球醫(yī)療器械銷售額平均增長5.6%，2024年將達到5945億美元。體外診斷市場規(guī)模依然占據(jù)榜首位置，2024年銷售額將達到796億美元，占醫(yī)療器械總銷售額的13.4%；神經(jīng)學領域增長最快，2024年銷售額將達到158億美元；增長率最低的是診斷影像以及整形外科領域，預計至2024年增長率約為3.7%。

高分子聚合物可降解支架以左旋聚乳酸（PLLA）聚合物支架為主。PLLA是具有熱塑性的脂肪族聚合體，可以通過自身的催化水解作用降解為乳酸，最后進入三羧酸循環(huán)代謝為水和二氧化碳。PLLA通過結合半晶體聚合物來提高徑向支撐力強度，結合無定形聚合物使涂層藥物在預定的時間內(nèi)均勻分散并能使支架均勻降解。降解過程的持續(xù)時間一般為2~4年不等。

Igaki-Tamai支架是由PLLA制成的第一種應用于人體進行臨床評估的非藥物涂層的生物可降解支架，支架骨架170 μm。臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，該支架在36個月內(nèi)完全降解。Igaki-Tamai支架具有熱塑性，它需要一個8F鞘輸送到到特定位置，采用球囊擴張，造影加熱至80 ℃，隨后在自身體溫的作用下，在30min內(nèi)發(fā)生自體膨脹。據(jù)悉， Nishio等采用Igaki-Tamai支架治療了50例患者（病變數(shù)為63處，應用了83個支架），隨訪10年后發(fā)現(xiàn)：PLLA支架在3年內(nèi)完全吸收。10年后TLR率為28%。

Igaki-Tamai支架在6個月時有34％的最大管腔直徑損失，但在隨后的3年內(nèi)有21％的擴增。血管內(nèi)超聲最大管腔面積的評估為5.44 mm2，支架植入病變節(jié)段血管6個月后，管腔面積減少至3.64 mm2，在隨后的3年內(nèi)又增長至5.18 mm2。這些數(shù)據(jù)說明后期支架完全降解吸收后血管得以良好重塑。盡管得到了這些可喜的成果，而且通過添加一種抗增殖藥物后可能會進一步減少TLR，但是考慮到要在冠脈內(nèi)使用高溫造影劑，使得這個支架并沒有成為主流。

Abbott支架是目前研究最廣泛的可降解藥物涂層支架。第1代Abbott支架（BVS 1.0）由PLLA聚合物制成，支架骨架厚度約150 μm，并用依維莫司作表面涂層。一個由30個患者組成的多中心人體試驗評估BVS 1.0（單個3.0 mm× 12.0 mm或3.0 mm×18.0 mm支架）在有心絞痛癥狀或無癥狀缺血的冠脈內(nèi)應用的效果，隨訪發(fā)現(xiàn)6個月時支架覆蓋血管節(jié)段的晚期管徑丟失達0.44 mm(11.8%)，支架植入后彈性回縮明顯，證明了該支架的徑向支撐力不足的缺點。隨訪五年的總MACE率為3.4%（包括前6個月內(nèi)出現(xiàn)的一例單純性無Q波心肌梗死）。

Reva支架是酪氨酸衍生的聚碳酸酯聚合物支架，并注入不透射線的碘來做標記物。它是一種球囊擴張支架，充分擴張后可覆蓋動脈壁的55%。Pollman等初次應用于人體的臨床試驗報道了該支架的高臨床事件發(fā)生率：TLR 67%。這主要是由于支架在血管內(nèi)擴張不充分所致。

因此，Reva支架又被重新設計產(chǎn)生了具有更高強度的聚合物，西羅莫司表面涂層和新型的滑動和螺旋鎖定的新一代ReZolve支架。這種新型支架于2011年12月開始進行臨床評估：100％的臨床手術成功率，在3個月時0例MACE事件。但是，該支架的鞘裝遞送機制限制了它在小血管和曲率較大血管中的應用35。隨后又出現(xiàn)了全新的ReZolve 2支架（6F），無鞘遞送系統(tǒng)，并且加強了聚合物本身，使徑向支撐力增加30%。ReZolve 2支架在RESTORE II的全球多中心試驗（開始招募于2013年）中開始使用。

IDEAL支架由聚乳酸硬石膏和水楊酸癸二酸水楊酸三聚體的聚合物主鏈提供機械支撐力，水楊酸-己二酸水楊酸三聚體作為載體與西羅莫司涂層。動物研究中發(fā)現(xiàn)水楊酸的附加涂層可以減少炎癥反應36。這一點可能勝過常規(guī)的聚合物。Jabara等在Whisper試驗（n=11）中證實了第1代IDEAL支架的安全性：無早期彈性回縮。但是，可能因為西羅莫司藥物劑量不足，藥物釋放持續(xù)時間太短，導致支架覆蓋節(jié)段血管有顯著的內(nèi)膜增長。

但是，可降解支架的降解時間缺乏一個確切的標準。如果降解時間過短，可能會發(fā)生彈性回縮，造成在狹窄的概率就會大大增加。若降解時間過長，支架內(nèi)可能內(nèi)膜增生過度，發(fā)生支架內(nèi)血栓可能性也會增大。經(jīng)藥物涂層后的可降解支架，可以抑制內(nèi)膜增生，但是藥物的釋放速度及持續(xù)時間跟支架的降解速度仍需尋找一個平衡點。否則可降解支架的推廣仍可能受到限制。

可降解支架完全吸收后，相對于永久性金屬支架來講，消除了對血管壁的持續(xù)性刺激，是否能真正恢復血管完整性以及血管舒縮功能，以及是否允許多次支架植入治療，也將是接下來研究的方向之一。

另外，可降解支架植入后定位可能也是一個問題，因為可降解聚合物支架是透X線的，沒有明確的標記物，對支架的定位帶來困難，給術后的影像學隨訪也帶來不便。加入標記物后的存在時間，會不會對支架穩(wěn)定性帶來影響需要進一步驗證。

強制降解試驗到底應該怎么做才合適？具體的操作細節(jié)應該如何執(zhí)行？符合FDA要求的穩(wěn)定性指示方法建立的具體步驟是什么？這是很多從事質量研究的人員都想弄明白的問題，《Development of forced degradation and stability indicating studies of drugs-A review》一文給出了答案。

藥物分子的化學穩(wěn)定性是一個非常值得關注的問題，因為它會影響藥物產(chǎn)品的安全性和有效性。了解分子的穩(wěn)定性有助于選擇合適的配方和包裝，并提供合適的貯存條件及有效期。強制降解試驗是在比加速試驗條件更劇烈的條件下研究藥物的降解途徑與降解產(chǎn)物，從而確定分子的化學穩(wěn)定性的方法。ICH指導原則指出，強制降解試驗旨在識別可能的降解產(chǎn)物，建立降解途徑，明確分子的化學穩(wěn)定性，并驗證所選擇的穩(wěn)定性指示方法（1）。但是這些指導原則只是概括性的論述，并沒有提供具體操作的細節(jié)。

新藥申報中要求提交長期試驗（12個月），加速試驗（6個月）或中間條件（6個月）的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，因此對降解雜質的分離、鑒定、定量研究所需的時間會很長。強制降解試驗在很短的時間，如幾周內(nèi)就可以產(chǎn)生降解雜質，有助于雜質的研究。強制降解試驗可以用來開發(fā)用于加速長期試驗的穩(wěn)定性指示方法，本文對強制降解試驗的設計及其在開發(fā)穩(wěn)定性指示方法方面的應用，提出了一些重要建議，值得借鑒和思考。

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