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源興醫(yī)療

標題: 離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價指導(dǎo)原則發(fā)布 [打印本頁]

作者: zhg    時間: 2019-5-23 15:46
標題: 離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價指導(dǎo)原則發(fā)布
關(guān)于發(fā)布離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則的通告
   
      為加強醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導(dǎo),進一步提高注冊審查質(zhì)量,國家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》,現(xiàn)予發(fā)布。
  特此通告。
  附件:離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
國家藥監(jiān)局
2019年5月10日

國家藥品監(jiān)督管理局2019年第24號通告附件.doc

附件
離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價
注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則是對離心式血液成分分離設(shè)備臨床評價的一般要求,注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。注冊申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用,若不適用,需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。
本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則也可作為其他血液處理設(shè)備的審查參考文件。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當(dāng)前認知水平下制定的,隨著法規(guī)和標準的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于離心式血液成分分離設(shè)備,屬于《醫(yī)療器械分類目錄》的輸血、透析和體外循環(huán)器械,類別代號為10-01-01,按照不同功能可包括血漿采集設(shè)備、血小板采集設(shè)備及其他離心式血液成分分離設(shè)備。
本指導(dǎo)原則是2015年發(fā)布的《離心式血液成分分離設(shè)備技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(2015年第112號)的補充,主要內(nèi)容包括如下兩部分:同品種產(chǎn)品臨床評價要求及臨床試驗要求。
二、同品種產(chǎn)品臨床評價
注冊申請人可根據(jù)擬申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)和臨床試驗等對比資料信息,評價擬申報產(chǎn)品是否滿足適用范圍和使用要求,形成綜合評價報告。
(一)同品種產(chǎn)品的選擇和判定
注冊申請人應(yīng)針對擬申報產(chǎn)品的適用范圍和使用要求,將擬申報產(chǎn)品與一個或多個已獲準中國境內(nèi)上市的同品種產(chǎn)品進行對比,證明二者之間是否基本等同。
與每一個同品種產(chǎn)品進行對比的項目均應(yīng)包括但不限于《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號)中的相應(yīng)內(nèi)容,具體可參考本原則附錄B所列舉的項目,對比內(nèi)容應(yīng)包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認結(jié)果,詳述二者的相同性和差異性。關(guān)于產(chǎn)品差異性是否對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響,應(yīng)通過擬申報產(chǎn)品自身數(shù)據(jù)進行驗證和確認。
同品種產(chǎn)品應(yīng)與擬申報產(chǎn)品的預(yù)期用途和工作原理相同,具有相似的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。若擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品存在如下差異,則擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品不屬于同品種產(chǎn)品:
1.產(chǎn)品工作原理、結(jié)構(gòu)設(shè)計等有較大差異,例如:離心機構(gòu)的離心方式(杯式、袋式)不同;
2.關(guān)鍵技術(shù)性能有較大差異,例如:是否具有去除白細胞處理的功能;
3.適用范圍不同,例如:預(yù)期采集的血液成分種類不同,如單采血小板和單采血漿;
4.使用方式不同,例如:離體式和非離體式。
擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品屬于如下情況時,可考慮屬于同品種產(chǎn)品:
1.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計基本相同,且未對安全有效性產(chǎn)生不利影響,例如:移動式、固定式等;
2.產(chǎn)品與人體表面接觸部分材料存在差異,但未對安全有效性產(chǎn)生不利影響,例如:外殼材料;
3.最終收集產(chǎn)品計量方式不同,例如:重量或體積;
4.產(chǎn)品部分組件工作原理和結(jié)構(gòu)不同,但功能相同,例如:空氣探測、血液成分探測、漏液監(jiān)測、壓力監(jiān)測、流速監(jiān)測等部件有差異,但組件功能和測量精度相同。
擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品存在較大差異,若屬于如下情況時,需進行詳細對比分析,判定對比產(chǎn)品是否為同品種產(chǎn)品:產(chǎn)品組件工作原理、結(jié)構(gòu)設(shè)計、技術(shù)參數(shù)差異較大(離心機轉(zhuǎn)速、最大體外循環(huán)量、分離效率等)。
(二)擬申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品對比差異類型及其需提供的資料
1.若擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品屬于同品種產(chǎn)品,則兩者的差異可通過擬申報產(chǎn)品的非臨床研究資料、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)來驗證。
為證明申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異對產(chǎn)品的安全有效性未產(chǎn)生不利影響,注冊申請人應(yīng)全面、完整地列出擬申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的所有差異點,逐項針對差異點提交申報產(chǎn)品的非臨床研究、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)等。
注冊申請人應(yīng)說明所有差異點的相互關(guān)系,若多個差異點之間存在相關(guān)性,則應(yīng)分別提供單個差異點、多個差異點共存情況下對產(chǎn)品影響的研究證據(jù),例如:離心轉(zhuǎn)速、離心力、體外循環(huán)量、分離效率的相互影響。注冊申請人應(yīng)根據(jù)具體差異點提供相應(yīng)的支持性資料。
關(guān)于非臨床研究資料,申請人可提交注冊檢測報告、自測報告、申請人內(nèi)部驗證報告等資料,以及上述資料的分析和總結(jié)。
關(guān)于臨床文獻,申請人應(yīng)按產(chǎn)品差異點,合理選擇臨床文獻數(shù)據(jù)庫,準確設(shè)置檢索詞,進行全面的科學(xué)文獻檢索,完成文獻檢索和篩選方案、文獻檢索和篩選報告。
關(guān)于臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù),注冊申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品對比差異,提供臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)的收集情況,包括已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施等。
若上述非臨床研究、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)均無法充分證明申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的對比差異未對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生不利影響,則申請人可提供針對差異的臨床試驗資料。
上述非臨床研究、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異的臨床試驗資料等,可參考《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》中相關(guān)內(nèi)容。若涉及采集的血液成分產(chǎn)品質(zhì)量,應(yīng)分析和總結(jié)與《中華人民共和國藥典》血液制品生產(chǎn)用人血漿的質(zhì)量控制要求,或GB 18469-2012《全血及成分血質(zhì)量要求》要求的符合性。若以上藥典或標準未提及的,可參考其他國家的標準或指南進行分析。
2.擬申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品不屬于同品種產(chǎn)品時,產(chǎn)品間對比差異較大且差異產(chǎn)生了不利影響,不能通過對比產(chǎn)品的臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價,申請人應(yīng)按照規(guī)定提交申報產(chǎn)品的臨床試驗資料。
三、臨床試驗要求
按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》提交臨床試驗方案(包括:試驗?zāi)康模囼灧椒,受試者的選擇,有效性/安全性評價指標及評價方法、危險性控制,潛在的傷害或風(fēng)險分析,試驗起止時間、數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計分析方法等)、臨床試驗報告(包括:分中心小結(jié))。該類產(chǎn)品一般應(yīng)由至少2家單位參與臨床試驗,并指定1家為牽頭單位;申辦者應(yīng)根據(jù)設(shè)備功能確定臨床試驗機構(gòu),涉及到治療功能的設(shè)備,試驗機構(gòu)需包含治療實施機構(gòu)。由各參加單位和生產(chǎn)廠家共同設(shè)計臨床試驗方案;組長單位根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果,出具臨床試驗總報告;各試驗參加單位應(yīng)出具本單位的臨床試驗報告。依據(jù)產(chǎn)品所宣稱的功能確定合理的主要評價指標,全面驗證安全性和有效性。同時,針對產(chǎn)品的各項功能應(yīng)分別逐一呈現(xiàn)其效果。
臨床試驗時至少應(yīng)注意如下幾方面:
(一)試驗設(shè)計
一般采用平行、隨機性對照研究設(shè)計,將擬申報的產(chǎn)品與已獲準上市的同類產(chǎn)品進行對比。同時說明所采用的比較方法(如等效性檢驗、優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗等)選擇的依據(jù)。若申請人采用其他試驗設(shè)計,應(yīng)對設(shè)計的科學(xué)性進行充分論證。
臨床試驗中可能涉及體內(nèi)試驗,是否需要體內(nèi)試驗取決于設(shè)備或離心程序及離心成分的新穎程度。需要體內(nèi)試驗的,則需要全面評估成分的質(zhì)量和功能,如采用同位素標記方法進行體內(nèi)評估試驗。
(二)樣本量的確定
試驗例數(shù)應(yīng)在預(yù)試驗或參考文獻的基礎(chǔ)上根據(jù)試驗設(shè)計方案對試驗所需樣本大小做出科學(xué)估計(包括參與試驗可能的脫落例數(shù)),應(yīng)具有達到統(tǒng)計學(xué)意義的例數(shù),以滿足后續(xù)數(shù)據(jù)處理的要求。
臨床試驗的樣本量基于主要評價指標的相應(yīng)假設(shè)進行估算。根據(jù)主要評價指標選擇的方法并結(jié)合該類產(chǎn)品特點,將產(chǎn)品有效性(合格率)作為主要評價指標。樣本量的計算涉及諸多參數(shù)的確定,如預(yù)期合格率及相關(guān)界值等,在臨床醫(yī)學(xué)研究中需要根據(jù)研究目的、研究要求和研究資料來具體決定。
數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性,對受試者脫落、數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細說明。
試用人群應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品適用范圍確定。對入選受試者進行分組時,應(yīng)盡可能基于重要的非試驗因素進行分層隨機化。
入選人群的指征(如供漿者的選擇標準)應(yīng)符合國家相關(guān)規(guī)定。
(三)統(tǒng)計分析方法
臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集,通常包括全分析集(Full Analysis Set,F(xiàn)AS)、符合方案集(Per Protocol Set,PPS)和安全集(Safety Set,SS)。研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。
對于全分析集,研究對象的納入應(yīng)遵從意向性分析原則(intention to treat, ITT),對于脫落受試例,其主要研究終點的缺失值的填補方法應(yīng)足夠保守,并在方案中予以說明,如最差值法(Worst Scenario Analyses)等。必要時通過敏感性分析,以充分評價缺失數(shù)據(jù)對結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要研究終點指標的分析必須同時在全分析集和符合方案集上進行;當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時,可以增強試驗結(jié)果的可信性;當(dāng)不一致時,應(yīng)對其差異進行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大,則會影響試驗的有效性分析。安全性指標的分析應(yīng)基于安全集。
應(yīng)在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。并統(tǒng)計分析所有參與者的功能數(shù)據(jù),出具統(tǒng)計分析報告。
臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)根據(jù)實驗的設(shè)計方案采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應(yīng)當(dāng)明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)以及檢驗界值。并且,檢驗界值的確定應(yīng)具有充分的臨床依據(jù)。對于主要研究終點,統(tǒng)計結(jié)果需采用點估計及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進行評價。通過將影響質(zhì)量優(yōu)良率的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的檢驗界值進行比較,從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。
(四)試驗樣品信息
應(yīng)具體說明臨床試驗樣品的詳細信息:產(chǎn)品名稱、規(guī)格型號、批號、使用方法、配套使用無菌器具產(chǎn)品的相關(guān)信息等。對照品的詳細信息:產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)廠家、工作原理、預(yù)期用途、使用方法、規(guī)格型號、批號、醫(yī)療器械注冊證號等。
(五)試驗方法
進行血液成分(血漿、血小板、單個核細胞等成分)的單采(或去除),要建立標準的作業(yè)程序(應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)法規(guī)的規(guī)定),并納入產(chǎn)品使用說明書中,以保持臨床試驗時操作與實際臨床使用操作的一致性。
應(yīng)有詳細的操作方法、技術(shù)參數(shù)的設(shè)定和依據(jù)、觀察指標的選擇和依據(jù)、取樣時間與方式的程序和依據(jù)、使用相關(guān)的抗凝劑的說明、副反應(yīng)及處理預(yù)案、結(jié)束時的處理程序。
在正式開始臨床試驗前,應(yīng)有對所有參與人員的培訓(xùn)計劃和實施記錄。根據(jù)培訓(xùn)確定操作規(guī)程。
試驗全過程應(yīng)有實時記錄,記錄內(nèi)容應(yīng)準確詳盡。
對不適用的相關(guān)規(guī)定應(yīng)進行說明。
(六)評價標準
臨床評價整機功能性、安全性和有效性指標,如下表:
表1 臨床評價整機功能性、安全性和有效性指標
設(shè)備
評價指標
離心式血液成分分離設(shè)備

便
人機界面友好,自檢項目清晰易懂、參數(shù)選擇和修改便捷、數(shù)據(jù)存儲/傳輸和管理簡單快捷、耗材安裝簡捷方便。

穩(wěn)
不應(yīng)出現(xiàn)如下情況:無法啟動機器、非正常自動關(guān)機;正常工作時程序出現(xiàn)異常中斷;正常工作環(huán)境條件下出現(xiàn)異常狀況,如無報警或自動停止工作;處理異常情況后系統(tǒng)無法自行/人工恢復(fù);異常情況之前的操作運行數(shù)據(jù)缺失;流速控制異常;抗凝劑量及比例異常;體外循環(huán)流速及總量控制異常。

應(yīng)保證與完成相應(yīng)功能配套耗材(無源)的適配性,以及和其他配套使用有源器械的適配性。

生命
體征
指標
對受試者使用設(shè)備前、中、后(24小時內(nèi))生命體征(體溫、脈搏、血壓)和其他異常體征(溶血、凝血、動靜脈栓塞)的影響;有無對操作者的機械和電氣等損傷。

血液
檢測
指標
獻血者的安全性應(yīng)予以充分保證,對于單采血液成分應(yīng)檢測相應(yīng)的指標。如:對單采血小板設(shè)備應(yīng)檢測采集前后受試獻血者的血小板計數(shù)和變化,并符合相關(guān)規(guī)定要求(GB 18467-2011《獻血者健康檢查要求》8.3 c));受試者體外血容量(WS/T 584-2018 《獻血相關(guān)血管迷走神經(jīng)反應(yīng)預(yù)防和處置指南》5.3.1)等。受試者使用設(shè)備前、后(24小時內(nèi))對評價重要臟器功能的血液指標(血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能等)的變化。

使用
性能
指標
能完成設(shè)備規(guī)定的血液成分分離程序,在規(guī)定的時間內(nèi)實現(xiàn)產(chǎn)品的成功采集。如血小板清除或采集率及相應(yīng)速度、白細胞清除或采集率及相應(yīng)速度等。

分離
產(chǎn)品
質(zhì)量
指標
1.采集的血液成分產(chǎn)品質(zhì)量應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》血液制品生產(chǎn)用人血漿的質(zhì)量控制要求;或GB18469-2012《全血及成分血質(zhì)量要求》的要求。
2.針對特定的單采血液成分,可能受到設(shè)備處理影響的相應(yīng)指標參考附錄A。
3.去除的血液成分,則不需符合上述質(zhì)量控制要求,但應(yīng)滿足臨床適應(yīng)癥的指征要求。
有效性評價中,應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品所涉及的各項性能指標和質(zhì)量指標,確定可充分反映有效性的指標。對于擬注冊申報產(chǎn)品包括了多種功能的情況,建議針對各項功能分別制定滿足臨床要求的有效性判定標準。當(dāng)針對各項功能的檢驗結(jié)果均達到具有臨床意義的標準時則判定為合格,否則判定為不合格。并以合格率作為主要指標,驗證有效性。合格率定義為:判定為合格的研究對象數(shù)占總研究對象數(shù)的百分率。
臨床試驗統(tǒng)計報告還應(yīng)對每一功能屬性,進行分別統(tǒng)計。與此同時,臨床試驗報告中還需體現(xiàn)整機功能指標及安全性指標的符合情況。
(七)其他
報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例,并進行組間比較。同時,詳細描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體臨床表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系。
申請人應(yīng)提交相關(guān)的數(shù)據(jù)報告表,至少包括供血者(或處理的血液來源)的相關(guān)信息列表、重要試驗數(shù)據(jù)的報告表、被剔除的數(shù)據(jù)列表及原因。
建議采用基于互聯(lián)網(wǎng)/電話/傳真的中央注冊系統(tǒng)對所有入組的受試者進行登記,所有注冊號不得二次使用。該措施主要為了將所有入組病人的基本信息記錄在中央計算機系統(tǒng)內(nèi),確保研究質(zhì)量及受試者的安全性,以備今后對其進行跟蹤、核查。
(八)臨床試驗報告
牽頭單位根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果,出具臨床試驗總報告;各試驗參加單位應(yīng)出具本單位的臨床試驗小結(jié)。
四、臨床評價報告
提供根據(jù)臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)和臨床試驗等對比資料信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認后的綜合評價報告。
五、參考文獻
[1]  《醫(yī)療器械分類目錄》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號)
[2]  《離心式血液成分分離設(shè)備技術(shù)審查指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第112號)
[3]  《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號)
[4]  《中華人民共和國藥典》(2015年版)
[5]  GB 18469-2012《全血及成分血質(zhì)量要求》
[6]  《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號)
[7]  GB 18467-2011《獻血者健康檢查要求》
[8]  WS/T 584-2018 《獻血相關(guān)血管迷走神經(jīng)反應(yīng)預(yù)防和處置指南》
[9]  《Guidelines for the Blood Transfusion Services in the United Kingdom》(2013版)






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