解讀FDA器械審批路徑的變革之路：變革只是剛剛開始

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FDA正在對其醫(yī)療技術(shù)審批流程進(jìn)行大幅改進(jìn)，從De Novo到各類510（k）流程，這樣系統(tǒng)性的變革形成了FDA自開始審查醫(yī)療設(shè)備以來幾十年內(nèi)最大的變化之一。改革工作扔在不斷進(jìn)行，業(yè)界也在識圖抵制其中一些變化。盡管如此，剛剛退休的FDA局長斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）的這番努力還是贏得了一些喝彩。

“我確實(shí)認(rèn)為，這位局長正試圖通過打破常規(guī)來刺激醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展，” ArnallGolden Gregory食品和藥品業(yè)務(wù)團(tuán)隊(duì)的負(fù)責(zé)人Alan Minsk說�！拔艺J(rèn)為通過這樣的方式，F(xiàn)DA正在試圖將一切規(guī)定盡可能明晰化，以及明確的告訴業(yè)界FDA作為監(jiān)管部門想要是什么�！�

以下是對當(dāng)前的監(jiān)管框架和潛在變化的總結(jié)。

510（k）

傳統(tǒng)的上市前通告，或510（k），要求顯示“實(shí)質(zhì)等同”的產(chǎn)品，暨其等價(jià)器械已經(jīng)在市場上�！疤厥�510（k）”和“簡化510（k）”均為該類別的細(xì)分。

目前市場上絕大多數(shù)的產(chǎn)品都經(jīng)過了這一審批過程，可以說這是美國醫(yī)療器械獲得市場授權(quán)最簡單的途徑。這條路徑也曾經(jīng)遭到了批評，其中包括2011版醫(yī)學(xué)研究所報(bào)告的作者，他們曾呼吁徹底廢除它。

許多人的擔(dān)心的焦點(diǎn)是對于這些引用了其等價(jià)器械數(shù)據(jù)并以此獲得了審批的新產(chǎn)品，F(xiàn)DA并不要求新設(shè)備提供單獨(dú)的安全性和有效性證據(jù)，尤其是1976年醫(yī)療器械修正案之前的等價(jià)產(chǎn)品全都從未系統(tǒng)地被評估過安全性和有效性，這就造成了非常嚴(yán)重的隱患。FDA下屬的調(diào)查操作手冊 （Investigations OperationsManual）的執(zhí)行委員會(huì)認(rèn)為“對于中等風(fēng)險(xiǎn)器械的安全性和有效性來講，510（k）過程缺乏對其可靠的上市前篩選的法律依據(jù)”。委員會(huì)建議FDA不要試圖改善“有缺陷”的途徑，而是將其資源集中在“開發(fā)一個(gè)綜合的上市前和上市后監(jiān)管框架，以在整個(gè)設(shè)備生命周期中提供安全和有效性的合理保證”。但FDA事實(shí)上并沒有那么做。

最近剛剛獲得510（k）許可的產(chǎn)品包括——飛利浦的Digital Diagnost C90相機(jī)引導(dǎo)的放射成像系統(tǒng)和右眼跟蹤系統(tǒng)，ZimmerBiomet的以及用于全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的ROSA系統(tǒng)。

相關(guān)擬議變更：8年11月，機(jī)構(gòu)提出限制制造商對用超過10年的等價(jià)器械對比申請這種依賴性想法，希望能促使制造商們開發(fā)出具有更先進(jìn)技術(shù)的產(chǎn)品。FDA也正在尋求來自使用了陳舊的等價(jià)器械的產(chǎn)品的正式反饋，盡管這可能是從10年的窗口追溯過來的。有評論稱此舉更是武斷。

據(jù)FDA稱，2017年共有3173臺設(shè)備通過510（k）被批準(zhǔn)，占當(dāng)年所有設(shè)備的82%。其中，大約五分之一的審批是基于超十年前的等價(jià)作出預(yù)測的。

簡化510（k）

今年1月份發(fā)布的最終指導(dǎo)方針概述了簡化510（k）的主要原則，目的是使生產(chǎn)商能夠根據(jù)提交出新設(shè)備與其等價(jià)設(shè)備在同一水平上執(zhí)行的數(shù)據(jù)，證明與等價(jià)設(shè)備的實(shí)質(zhì)等效性、從而作出有實(shí)際意義的預(yù)測，而不是對直接比較兩種測試的數(shù)據(jù)進(jìn)行審查。

最終指南通過建立一套新版的、基于安全與性能的審批流程（Safety andPerformance Based Pathway）擴(kuò)展了這一概念，而不是一味的依賴于性能表現(xiàn)。

如果在設(shè)備類型上有FDA指南或公認(rèn)的共識標(biāo)準(zhǔn)，或者已經(jīng)建立了特殊控制，公司也可以選擇簡化510（k）�！皩τ诳焖侔l(fā)展的設(shè)備類型，標(biāo)準(zhǔn)很容易過時(shí)，除非大量的時(shí)間和資源集中在更新上，”Jeffrey Gibbs在FDA法律博客中提到，“正是在這些設(shè)備類型中，更新的等價(jià)設(shè)備往往會(huì)被引用做比較，因?yàn)樗鼈冏罱咏�技術(shù)的最新迭代�！�

特殊510（k）

如果已通過審批的設(shè)備需要根據(jù)FDA的新流程作出某些更改，那則適用于特殊510（k）。如果器械的使用目的或基本的科學(xué)技術(shù)并沒有改變，其生產(chǎn)商則只需要提交一份設(shè)備的設(shè)計(jì)控制報(bào)告。FDA會(huì)在30天內(nèi)對報(bào)告進(jìn)行審批，而不是像常規(guī)需要90天的等待時(shí)間。

在去年9月的指導(dǎo)草案中，F(xiàn)DA提出將只有設(shè)計(jì)和商標(biāo)改變的產(chǎn)品加入可申請510（k）的名單匯中，從而讓這項(xiàng)流程適用于更多的生產(chǎn)商。

De Novo

FDA數(shù)據(jù)庫顯示，2018年，F(xiàn)DA通過了44種產(chǎn)品De Novo類的審批，比2017年的31種產(chǎn)品更高。De Novo許可證允許新型設(shè)備制造商通過向FDA申請將風(fēng)險(xiǎn)分類為I類或II類來繞過上市前審批流程。比如可互操作的T:Slim x2胰島素泵，Ansh Labs的Picoamh-Elisa更年期狀態(tài)測試系統(tǒng)，以及Saranas的 可在血管內(nèi)手術(shù)中實(shí)時(shí)檢測出血的Early Bird檢測系統(tǒng)。

相關(guān)擬議變更：去年12月，機(jī)構(gòu)發(fā)布了一項(xiàng)擬議規(guī)定，明確了通過De Novo批準(zhǔn)流程對設(shè)備進(jìn)行審批時(shí)，各個(gè)類別的申請者和監(jiān)管者需要滿足的最低標(biāo)準(zhǔn)和審查程序。例如新申請的提交、拒絕或撤回的形式和方式，以及FDA的新申請審查流程。它還澄清了新型設(shè)備如何被歸類為一級或二級De Novo，而不是自動(dòng)指定為三級De Novo。該規(guī)定還澄清了無論以前是否提交過510（k）申請，都可以提交De Novo申請。

PMA

新的III類設(shè)備（風(fēng)險(xiǎn)最高設(shè)備）生產(chǎn)商必須提交上市前提交PMA申請，包括非臨床和臨床研究的數(shù)據(jù)，表明該設(shè)備在預(yù)期用途中是安全有效的。最近，F(xiàn)DA剛剛批準(zhǔn)了Opko診斷公司的Sangia-Total PSA試驗(yàn)，用于前列腺癌篩查；以及Teleflex公司的Manta裝置，用于在通過血管封住股部穿刺，并用于加快傷口愈合。

相關(guān)擬議變更：12月，F(xiàn)DA發(fā)布了最終指南，明確了當(dāng)制造商對之前批準(zhǔn)的設(shè)備的制造地點(diǎn)進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)提交的PMA應(yīng)用補(bǔ)充報(bào)告的流程。該指南還詳細(xì)說明了PMA生產(chǎn)地點(diǎn)變更補(bǔ)充文件的要求內(nèi)容，以及可能致使FDA考慮在審批前對生產(chǎn)地點(diǎn)進(jìn)行現(xiàn)場檢查的因素。

HDE

人道主義設(shè)備豁免（Humanitarian Device Exemption）適用于診斷或治療影響不到8000人的疾病的設(shè)備制造商。如要使用這一審批流程，生產(chǎn)商必須確定不存在類似的設(shè)備，也沒有其他方法將該設(shè)備推向市場。然而，在以下兩種情況下，生產(chǎn)商才能夠以營利方式出售他們的HDE設(shè)備：一是設(shè)備用于診斷或治療兒童疾病，二是其針對疾病只發(fā)生在成人身上，或發(fā)生在少數(shù)兒童身上，設(shè)備用于阻止疾病發(fā)展。

比如Biotronik的PK Papyrus系統(tǒng)就是HDE的例子，這是一種手術(shù)修復(fù)清除血栓的過程中造成的冠狀動(dòng)脈撕裂的支架。

相關(guān)預(yù)測

盡管大多數(shù)人認(rèn)為FDA對510（k）計(jì)劃進(jìn)行現(xiàn)代化的意圖是好的，但對限制使用舊的等價(jià)器械比較進(jìn)行比較的支持似乎很少。

“FD&C法案并沒有規(guī)定等價(jià)器械在時(shí)間上的限制，這意味著所有設(shè)備被用作等價(jià)器械的都是適當(dāng)?shù)�。事�?shí)上，提議中的名單將會(huì)對通過審批的設(shè)備隔離化，這可能會(huì)損害公司的聲譽(yù)、收益和未來潛力。如果這樣做，反而會(huì)對名單中的對象造成一定程度的損害�！� 在Rochal Industries的生物醫(yī)學(xué)材料和設(shè)備公司從事質(zhì)量和監(jiān)管事務(wù)William Coulston曾經(jīng)討論過此概念。

一些評論人士指出，雖然他們支持使用更現(xiàn)代的等價(jià)器械以獲得510（k）的許可，但限制使用較舊的等價(jià)器械可能會(huì)使創(chuàng)新的微小企業(yè)申請審批時(shí)遇到更多的困難，因?yàn)檩^新的等價(jià)器械不會(huì)有那么多相關(guān)的發(fā)表文獻(xiàn)。

總部位于明尼蘇達(dá)州的Business Primordial Soup，LLC的負(fù)責(zé)人Matthew Leyden認(rèn)為，初創(chuàng)企業(yè)和小型制造商很可能沒辦法像大型、知名企業(yè)那樣，有辦法拿到他們等價(jià)器械的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。他寫道，“如果510（k）系統(tǒng)真的想要成為一個(gè)現(xiàn)代化的系統(tǒng)，那就應(yīng)該幫助在美國銷售的任何設(shè)備、有興趣的任何公司進(jìn)行公正的競爭�！�

Hyman,Phelps & McNamara事務(wù)所的律師RachelHunt指出，絕大多數(shù)使用陳舊等價(jià)器械的申請中也引用了很對最新的等價(jià)器械數(shù)據(jù)；而如果制造商僅僅依賴于舊的等價(jià)器械，則通常是因?yàn)樵撛O(shè)備類型本身的演變較為緩慢。如果FDA確實(shí)要采取正式措施限制更老的等價(jià)器械，國會(huì)可能有必要采取行動(dòng)。在這個(gè)問題上更可能的情況是，F(xiàn)DA發(fā)布指導(dǎo)意見，僅僅明確其對比擬設(shè)備使用的偏好。