五項(xiàng)生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域成果上榜“2018年度中國科學(xué)十大進(jìn)展”

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昨日（2月27日），國家科技部基礎(chǔ)研究管理中心發(fā)布“2018年度中國科學(xué)十大進(jìn)展”，這些成果涉及涉及生命和醫(yī)學(xué)科學(xué)、數(shù)理和天文科學(xué)、化學(xué)和材料科學(xué)、地球和環(huán)境科學(xué)等領(lǐng)域。

“中國科學(xué)十大進(jìn)展”遴選活動由科技部基礎(chǔ)研究管理中心牽頭舉辦，至今已成功舉辦14屆，旨在宣傳我國重大基礎(chǔ)研究科學(xué)進(jìn)展，促進(jìn)公眾理解、關(guān)心和支持基礎(chǔ)研究。“2018年度中國科學(xué)十大進(jìn)展”由兩院院士、973計劃專家、國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任、部分國家重點(diǎn)研發(fā)計劃負(fù)責(zé)人等2600余名專家學(xué)者，從30項(xiàng)候選科學(xué)進(jìn)展中投票得出。

據(jù)了解，此次勝出十項(xiàng)成果分別為：基于體細(xì)胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴、創(chuàng)建出首例人造單染色體真核細(xì)胞、揭示抑郁發(fā)生及氯胺酮快速抗抑郁機(jī)制、研制出用于腫瘤治療的智能型DNA納米機(jī)器人、創(chuàng)建出可探測細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)相互作用的納米和毫秒尺度成像技術(shù)、測得迄今最高精度的引力常數(shù)G值、首次直接探測到電子宇宙射線能譜在1TeV附近的拐折、揭示水合離子的原子結(jié)構(gòu)和幻數(shù)效應(yīng)、調(diào)控植物生長-代謝平衡實(shí)現(xiàn)可持續(xù)農(nóng)業(yè)發(fā)展、將人類生活在黃土高原的歷史推前至距今212萬年�？梢钥闯�，生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域占了五席。

基于體細(xì)胞核移植技術(shù)成功克隆出獼猴

非人靈長類動物是與人類親緣關(guān)系最近的動物。因可短期內(nèi)批量生產(chǎn)遺傳背景一致且無嵌合現(xiàn)象的動物模型，體細(xì)胞克隆技術(shù)被認(rèn)為是構(gòu)建非人靈長類基因修飾動物模型的最佳方法。

自1997年克隆羊“多莉”報道以來，雖有多家實(shí)驗(yàn)室嘗試體細(xì)胞克隆猴研究，卻都未成功。中國科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所/腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心孫強(qiáng)和劉真研究團(tuán)隊經(jīng)過五年攻關(guān)最終成功得到了兩只健康存活的體細(xì)胞克隆猴。

他們研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用組蛋白H3K9me3去甲基酶Kdm4d和TSA可以顯著提升克隆胚胎的體外囊胚發(fā)育率及移植后受體的懷孕率。在此基礎(chǔ)上，他們用胎猴成纖維細(xì)胞作為供體細(xì)胞進(jìn)行核移植，并將克隆胚胎移植到代孕受體后，成功得到兩只健康存活克隆猴；而利用卵丘顆粒細(xì)胞為供體細(xì)胞核的核移植實(shí)驗(yàn)中，雖然也得到了兩只足月出生個體，但這兩只猴很快夭折。遺傳分析證實(shí)，上述兩種情況產(chǎn)生的克隆猴的核DNA源自供體細(xì)胞，而線粒體DNA源自卵母細(xì)胞供體猴。體細(xì)胞克隆猴的成功是該領(lǐng)域從無到有的突破，該技術(shù)將為非人靈長類基因編輯操作提供更為便利和精準(zhǔn)的技術(shù)手段，使得非人靈長類可能成為可以廣泛應(yīng)用的動物模型，進(jìn)而推動靈長類生殖發(fā)育、生物醫(yī)學(xué)以及腦認(rèn)知科學(xué)和腦疾病機(jī)理等研究的快速發(fā)展。

德國科學(xué)院院士Nikos K. Logothetis以“克隆猴：基礎(chǔ)和生物醫(yī)學(xué)研究的一個重要里程碑（Cloning NHP: A major milestone in basic and biomedical research）”為題發(fā)表評論認(rèn)為，這項(xiàng)工作證明了利用體細(xì)胞核生殖克隆獼猴的可行性，打破了技術(shù)壁壘并開創(chuàng)了使用非人靈長類動物作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷男聲r代，是生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域真正精彩的里程碑。

真核生物細(xì)胞一般含有多條染色體，如人有46條、小鼠40條、果蠅8條、水稻24條等。這些天然進(jìn)化的真核生物染色體數(shù)目是否可人為改變、是否可以人造一個具有正常功能的單染色體真核生物是生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿科學(xué)問題。

中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/植物生理生態(tài)研究所覃重軍和薛小莉研究組、趙國屏研究組、生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周金秋研究組、武漢菲沙基因信息有限公司等團(tuán)隊合作，以天然含有16條染色體的真核生物釀酒酵母為研究材料，采用合成生物學(xué)“工程化”方法和高效使能技術(shù)，在國際上首次人工創(chuàng)建了自然界不存在的簡約化的生命——僅含單條染色體的真核細(xì)胞。該研究表明天然復(fù)雜生命體系可以通過人工干預(yù)變簡約，甚至可以人工創(chuàng)造全新的自然界不存在的生命。

Nature、The Scientist等發(fā)表評論認(rèn)為，這可能是迄今為止動作最大的基因組重構(gòu)，這些遺傳改造的酵母菌株是研究染色體生物學(xué)重要概念的強(qiáng)大資源，包括染色體的復(fù)制、重組和分離。

抑郁癥嚴(yán)重?fù)p害了患者的身心健康，是現(xiàn)代社會自殺問題的重要誘因，給社會和家庭帶來巨大的損失。然而傳統(tǒng)抗抑郁藥物起效緩慢（6~8周以上），并且只在20%左右的病人中起效，這提示目前對抑郁癥機(jī)制的了解還沒有觸及其核心。

近年來在臨床上意外發(fā)現(xiàn)麻醉劑氯胺酮在低劑量下具有快速（1小時內(nèi)）、高效（在70%難治型病人中起效）的抗抑郁作用，被認(rèn)為是精神疾病領(lǐng)域近半個世紀(jì)最重要的發(fā)現(xiàn)。然而，氯胺酮具有成癮性，副作用大，無法長期使用。因此，理解氯胺酮快速抗抑郁的機(jī)制已成為抑郁癥研究領(lǐng)域的“圣杯”，因?yàn)樗鼘⑻崾疽钟舭Y的核心腦機(jī)制，并為研發(fā)快速、高效、無毒的抗抑郁藥物提供科學(xué)依據(jù)。

2018年，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡海嵐研究組在這一領(lǐng)域的研究取得了突破性的進(jìn)展：在抑郁癥的神經(jīng)環(huán)路研究中，該研究組發(fā)現(xiàn)大腦中反獎賞中心——外側(cè)韁核中的神經(jīng)元活動是抑郁情緒的來源。這一區(qū)域的神經(jīng)元細(xì)胞通過其特殊的高頻密集的“簇狀放電”， 抑制大腦中產(chǎn)生愉悅感的“獎賞中心”的活動。

通過光遺傳的技術(shù)手段，他們直接證明韁核區(qū)的簇狀放電是誘發(fā)動物產(chǎn)生絕望和快感缺失等行為表現(xiàn)的充分條件。針對抑郁的分子機(jī)制，該研究組發(fā)現(xiàn)這種簇狀放電方式是由NMDAR型谷氨酸受體介導(dǎo)的，作為NMDAR的阻斷劑，氯胺酮的藥理作用機(jī)制正是通過抑制韁核神經(jīng)元的簇狀放電，高速高效地解除其對下游“獎賞中心”的抑制，從而達(dá)到在極短時間內(nèi)改善情緒的功效。

同時，該研究組對產(chǎn)生簇狀放電的細(xì)胞及分子機(jī)制做出了更深入的闡釋。通過高通量的定量蛋白質(zhì)譜技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)抑郁的形成伴隨著膠質(zhì)細(xì)胞中鉀離子通道Kir4.1的過量表達(dá)。而Kir4.1通道對抑郁的調(diào)控植根于韁核組織中膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的致密包繞這一組織學(xué)基礎(chǔ)。在神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的狹小界面中，Kir4.1在膠質(zhì)細(xì)胞上的過表達(dá)引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞外的鉀離子濃度降低，從而誘發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞的超極化、T-VSCC鈣通道活化，最終導(dǎo)致NMDAR介導(dǎo)的簇狀放電。

上述研究對于抑郁癥這一重大疾病的機(jī)制做出了系統(tǒng)性的闡釋，顛覆了以往抑郁癥核心機(jī)制上流行的 “單胺假說”，并為研發(fā)氯胺酮的替代品、避免其成癮等副作用提供了新的科學(xué)依據(jù)。

同時，該研究所鑒定出的NMDAR、Kir4.1鉀通道、T-VSCC鈣通道等可作為快速抗抑郁的分子靶點(diǎn)，為研發(fā)更多、更好的抗抑郁藥物或干預(yù)技術(shù)提供了嶄新的思路，對最終戰(zhàn)勝抑郁癥具有重大意義。

Science、Scientific American等期刊對該工作進(jìn)行了新聞報道，稱“這是一項(xiàng)驚人的發(fā)現(xiàn)”。

研制出用于腫瘤治療的智能型DNA納米機(jī)器人

利用納米醫(yī)學(xué)機(jī)器人實(shí)現(xiàn)對人類重大疾病的精準(zhǔn)診斷和治療是科學(xué)家們追逐的一個偉大的夢想。國家納米科學(xué)中心聶廣軍、丁寶全和趙宇亮研究組與美國亞利桑那州立大學(xué)顏灝研究組等合作，在活體內(nèi)可定點(diǎn)輸運(yùn)藥物的納米機(jī)器人研究方面取得突破，實(shí)現(xiàn)了納米機(jī)器人在活體（小鼠和豬）血管內(nèi)穩(wěn)定工作并高效完成定點(diǎn)藥物輸運(yùn)功能。

研究人員基于DNA納米技術(shù)構(gòu)建了自動化DNA機(jī)器人，在機(jī)器人內(nèi)裝載了凝血蛋白酶——凝血酶。該納米機(jī)器人通過特異性DNA適配體功能化，可以與特異表達(dá)在腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞上的核仁素結(jié)合，精確靶向定位腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞；并作為響應(yīng)性的分子開關(guān)，打開DNA納米機(jī)器人，在腫瘤位點(diǎn)釋放凝血酶，激活其凝血功能，誘導(dǎo)腫瘤血管栓塞和腫瘤組織壞死。

這種創(chuàng)新方法的治療效果在乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌及原發(fā)肺癌等多種腫瘤中都得到了驗(yàn)證。并且小鼠和Bama小型豬實(shí)驗(yàn)顯示，這種納米機(jī)器人具有良好的安全性和免疫惰性。

上述研究表明，DNA納米機(jī)器人代表了未來人類精準(zhǔn)藥物設(shè)計的全新模式，為惡性腫瘤等疾病的治療提供了全新的智能化策略。Nature Reviews Cancer、Nature Biotechnology等評論認(rèn)為該工作為里程碑式的工作；美國The Scientist期刊將該工作與同性繁殖、液體活檢、人工智能一起，評選為2018年度世界四大技術(shù)進(jìn)步。