神經調控（電）技術及其產業(yè)鏈簡介

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在醫(yī)療器械行業(yè)，神經調控已經成為發(fā)展最快的一個領域。美國FDA批準的新型神經調控設備也在逐年增長。在治療偏頭痛、肥胖、抑郁和強迫癥等疾病方面，神經調控療法將成為研究和治療的新方向。

　　神經調控技術是利用植入性和非植入性技術，依靠電或化學手段來改善人類生命質量的科學、醫(yī)學以及生物工程技術。神經調控相對于原先的毀損和切除而言，重點強調的是調控，也就是該過程是可逆的，治療參數是可被體外調整的。它是借助植入設備（電極和泵），通往電刺激和藥物來發(fā)揮作用的。

　　目前常見的神經調控產品有如下七種：

　　1. 腦深部電刺激DBS

　　DBS（deep brain stimulation，DBS）俗稱腦起搏器，是一項很成熟的功能神經外科技術，用于治療各種神經系統(tǒng)疾病。DBS是指在大腦中植入電極，發(fā)放電脈沖至控制運動的相關神經核團，從而調控異常的神經電活動，達到減輕和/或控制癥狀的目的，是目前治療原發(fā)性PD、特發(fā)性震顫和肌張力障礙等最有效、最安全的手段之一。

　　DBS系統(tǒng)包括植入腦內的電極和植入體部的脈沖發(fā)生器。電極與植入皮下的脈沖發(fā)生器相連。脈沖發(fā)生器接受外部控制器的調節(jié)，可發(fā)放不同類型的電刺激。醫(yī)生可根據所選擇的刺激模式（單級或雙極）及刺激觸點，對刺激的電壓、脈寬和頻率進行調節(jié)，從而使患者得到最佳的DBS刺激治療。DBS療法主要是將電極植入到患者腦內，運用脈沖發(fā)生器刺激其大腦深部的某些神經核，糾正異常的大腦電環(huán)路，從而減輕這些神經方面的癥狀。與永久性的不可調節(jié)和不可逆的損傷大腦的一些治療方法(燒灼或放療)不同，DBS并不破壞大腦結構，可以允許今后的進一步治療。采用DBS治療，不僅對肌張力障礙患者的生活具有明顯的改善，而且對晚期帕金森病和嚴重原發(fā)性震顫也有效。主要適用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫、扭轉痙攣、肌張力障礙、癲癇和強迫癥、嚴重抑郁癥、嚴重焦慮癥和恐怖癥、神經性厭食癥、抽動穢語綜合征等功能性腦疾病。

　我國神經調控技術最早起源于1998年在安徽省立醫(yī)院和天壇醫(yī)院進行了DBS治療帕金森。國家發(fā)改委2012年4月批復“神經調控技術國家工程實驗室”，由清華大學主持，北京品馳醫(yī)療設備有限公司和北京天壇醫(yī)院參與共建，在張建國教授的領導下，已經躍居全球最大的DBS治療中心。北京品馳腦神經刺激系統(tǒng)（腦起搏器）于2000年開始啟動研發(fā)，2009年成功開展第一例臨床試驗，2014年獲得全系列腦起搏器產品注冊證，2016年10月取得了CE認證。截至2017年底，品馳臨床合作中心超過170家，全國累計植入近萬例次。清華大學李路明教授實驗室研制成功了國內第一個治療帕金森病的植入式腦深部刺激器--腦起搏器，使我國成為繼美國之后，全球第二個能夠設計生產制造腦起搏器并將其應用于臨床的國家。發(fā)明碳納米植入電極、腦起搏器軟件重植等技術，建立了與腦起搏器相關的神經調控技術自主知識產權體系。清華腦起搏器已經在國內150個中心完成了7600例手術，最早的一位患者至今已經8年。2018年國內腦起搏器已經走向世界，在巴基斯坦完成了兩例手術。

　　波斯頓科學的Spinal Cord的深部腦刺激采用Vercise™DBS系統(tǒng)，2010年植入第一位患者。美敦力作為全球醫(yī)療器械龍頭企業(yè)，在深腦電極領域具有絕對的優(yōu)勢。目前通過分類號以及關鍵詞檢索確認美敦力的深腦電刺激相關專利有1362項，共計3212件。其中深腦電極A61N的專利較多，且呈現振蕩波動趨勢，可能是在新老技術交替過程中造成專利創(chuàng)新活躍度產生較大波動。通過對專利信息的具體解讀可以獲知企業(yè)的專利布局熱點，并以此確認競爭對手的研發(fā)技術方向。

而北京品馳及清華大學作為共同研發(fā)主體，成為我國深腦電極領域的領頭羊。截至2018年11月，通過分類號及關鍵詞檢索可知，專利申請總量為208項，共計213件，其中PCT為4項，分別涉及迷走神經刺激和心臟起搏器；其中與腦深電極相關的專利為118件。值得注意的是，品馳的專利申請以國內申請為主，目前應加強海外專利布局，開拓全球市場。

　　2. 聽覺神經電刺激

　　人工耳蝸代替具有生物傳聲器作用的內毛細胞功能，通過直接電刺激聽覺神經來觸發(fā)聽覺感覺。在此基礎上，在技術上模擬自然聽覺過程，即沿著聽神經纖維不同部分之上的基底膜頻率呈現出音頻定位的特征。耳蝸是我們的內耳器官，將外界的聲波振動轉換為神經電沖動，通過聽神經傳至中樞，產生聽覺。如果耳蝸發(fā)生病變，聲音傳導到聽覺中樞的通路便會發(fā)生障礙，影響人聽覺。人工耳蝸的工作原理是將環(huán)境中的機械聲信號轉換為電信號，并將該電信號傳入患者耳蝸，刺激患耳殘存的聽神經而使患者產生某種程度的聽覺。但是，與自然聽覺過程相比，人工耳蝸只有很少數量的通道可用于信號傳輸。當聽音樂時或在噪聲中理解言語時，電極-神經連接的瓶頸變得特別明顯。人工耳蝸是一種可以幫助聽力障礙人士恢復聽力和言語交流能力的生物醫(yī)學工程裝置，經過多次更新換代，如今人工耳蝸已經是國際公認的，能使重度或極重度感音神經性聾患者恢復聽覺的最有效裝置。全球幾十萬聾人已經受益于這項技術，其中半數以上是兒童。

　　人工耳蝸植入的適應癥包括：術前完全沒有殘余聽力患者的人工耳蝸植入；內耳畸形和耳蝸骨化病例的人工耳蝸植入；合并慢性中耳炎患者的人工耳蝸植入；小齡耳聾患者的人工耳蝸植入；高齡耳聾患者的人工耳蝸植入。但不是所有的耳聾患者都適合進行人工耳蝸植入手術，候選患者在術前需接受詳細的評估及檢查，以保證術后及聽覺康復后能獲得良好的效果。有內耳嚴重畸形、聽神經缺如、嚴重智力障礙、無法配合語言訓練者、嚴重的精神疾病、全身一般情況差、不能控制的癲癇等情況的患者都不能接受人工耳蝸植入術。

　　人工耳蝸的全球三巨頭澳大利亞科利耳（Cochlear）、奧地利MED-EL、美國領先仿生有限公司（Advanced Bionics）占據了耳蝸電極國際市場的主要份額，其中科利耳在人工耳蝸電極領域專利申請達到415項，領先仿生專利申請399項，MED-EL專利申請313項。1982 澳大利亞Nucleus 22型人工耳蝸通過FDA認可，成為全世界首先使用的多通道耳蝸裝置。美國領先仿生的最新的技術為HiFocus Helix高聚焦螺旋彎電極，言語處理器主要有體佩式的S系列和鉑金系列。

　　國內目前的耳蝸品牌主要有浙江的諾爾康和上海的力聲特公司。上海力聲特研制出了國內第一個人工耳蝸產品REZ-I人工耳蝸，制定了國內第一個人工耳蝸企業(yè)標準。2011年2月獲得國內首個人工耳蝸產品注冊證。截至2018年11月檢索可知，上海力聲特專利申請為95件，并未檢索到公開的海外布局專利。浙江諾爾康于2011年8月19日獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局的注冊證書并上市。植入體型號主要有 CS-10A，具有24個電極和通道，言語處理器型號為NSP-60B，成功研發(fā)具有自主知識產權人工耳蝸系統(tǒng)，為全球第四家人工耳蝸供應商，現已成功植入3000多例，并獲2015年國家科技進步二等獎。截止2018年11月檢索可知，諾爾康全球布局專利144項，共計155件，其中美國專利2件，涉及運用多分辨率電流源和靈活數據編碼方案的電子耳蝸。國內人工耳蝸的產品迭代仍在緊密的研發(fā)中，此時需要密切關注國際巨頭的研發(fā)動向，通過專利的競爭對手監(jiān)控分析以獲知強勁對手的研發(fā)熱點方向，為研發(fā)提供一定的參考建議。此外，諾爾康的人工耳蝸已用于西班牙等國外的患者診療，更應該加快國外專利的布局步伐，規(guī)避知識產權風險。

迷走神經刺激系統(tǒng)（Vagus Nerve Stimulation，VNS）客觀上可確切改善腦損傷后引起的持續(xù)植物狀態(tài)或最小意識狀態(tài)的臨床預后，是一種用來治療藥物難治性癲癇的可植入式微型脈沖發(fā)生器系統(tǒng)。通過發(fā)送電脈沖經電極到達左頸部的迷走神經，刺激迷走神經來減少引起癲癇的腦組織不規(guī)則放電，從而控制癲癇癥狀和發(fā)作頻率。其組成包括脈沖發(fā)生器和電極，全世界已有超過13萬名患者植入迷走神經刺激系統(tǒng)來進行癲癇治療，超過50%的患者癲癇發(fā)作次數可以減少一半以上，且癲癇控制的效果隨著時間的延長而增加。迷走神經刺激術僅在頸、胸部皮膚做切口，顯微外科操作，與其他神經調控治療方式相比，具有創(chuàng)傷小、愈合快的微創(chuàng)優(yōu)勢，尤其適合于合并有癲癇的植物生存狀態(tài)患者，迷走神經刺激術既可抑制癲癇異常放電，又可起到促醒作用及治療重度抑郁癥作用。

　　FDA于1997年批準了Cyberonics VNS治療系統(tǒng)用于治療癲癇，并在2005年擴大了對抑郁癥治療的批準。它們用于對藥物治療沒有反應的患者。該裝置包括發(fā)電機和引線。將發(fā)生器植入胸部皮膚下，并將導線擰到頸部，在左側迷走神經周圍盤繞導線進行電刺激。此外還有美國尼高力公司全系列的視頻腦電監(jiān)護設備，具有高精度，高采樣率，高穩(wěn)定性等特點，其抗干擾能力強，視頻完全同步，對癲癇灶定位準確，可以為難治性癲癇的神經外科治療提供可靠的依據。

　　目前，適用于3.0T 核磁共振的刺激器也正在進行臨床試驗。清華大學、北京品馳醫(yī)療設備有限公司研發(fā)成功的國產VNS刺激器，2015年開始進入臨床，取得了滿意的臨床效果。G111植入式迷走神經刺激脈沖發(fā)生器的面市實現了植入式神經電刺激器的國產化，大大降低患者的醫(yī)療費用，使更多的患者能夠受益于這項先進的治療技術。

　　4. 脊髓電刺激SCS，(spinal cord stimulation)

　　脊髓電刺激系統(tǒng)(spinal cord stimulation system，SCS)是將刺激電極（條狀電極或針狀穿刺電極）置于相應節(jié)段椎管硬膜外間隙后部，緊鄰脊髓后柱，再連接植入髂部皮下的脈沖發(fā)生器，通過電刺激脊髓后柱傳導束和脊髓后角感覺神經元，以達到治療目的。脊髓刺激器啟動時會向脊髓中的神經纖維發(fā)出溫和的電流脈沖。這種刺激器植入在布萊恩特體內的脊髓刺激器被稱為Senza系統(tǒng)（Senza System），也被成為脊髓刺激系統(tǒng)。它是越來越多的疼痛治療設備之一，能傳導不被患者感知的高頻刺激。慢性難治性疼痛是SCS的最大的適應癥，例如腰背痛、腰椎手術失敗綜合征、神經痛、幻痛、周圍神經損傷、三叉神經痛、癌痛、血栓性脈管炎、脊髓損傷、反射性交感性營養(yǎng)不良等痛癥。

波斯頓科學已有雙通道可充電植入式脊髓電刺激脈沖發(fā)生器以及四通道可充電植入式脊髓電刺激脈沖發(fā)生器，并經CFDA批準進口。波科在2016年發(fā)布 Precision Montage MRI 脊髓刺激系統(tǒng)，該系統(tǒng)為慢性疼痛患者提供可定制的疼痛緩解治療方案，同時還能在1.5特斯拉環(huán)境中進行安全的全身磁共振成象，其Precision Montage MRI 脊髓刺激系統(tǒng)、Precision Spectra 系統(tǒng)以及 Precision Novi 系統(tǒng)尚未在中國大陸上市銷售。此外，波科于2018年獲得FDA批準的第一個同時提供基于感覺異常和亞感知治療的脊髓神經刺激系統(tǒng)。加利福尼亞醫(yī)療設備公司Nevro制造的脊髓電刺激器在2015年獲得了美國食品及藥品管理局（FDA）的批準。2016年美國FDA批準了美敦力Specify SureScan MRI 外科電極上市，搭配美敦力脊髓電刺激器（SCS）使用，用于治療慢性疼痛。2013年，美敦力經FDA批準發(fā)布了MRI核磁全身兼容的植入式神經刺激系統(tǒng)，用于治療頑固性的慢性背和/或四肢疼痛，可在特定情況下實現MRI全身兼容。Specify SureScan MRI 外科電極的獲批，使美敦力公司成為了率先獲得FDA批準的擁有MRI核磁全身兼容SCS系統(tǒng)整體解決方案的公司，美敦力最近還推出的脊髓神經刺激器Intellis™ 平臺。此外，美敦力投資的臺灣精能醫(yī)學正在研發(fā)無刺痛感的超高頻植入式脊髓電刺激器系統(tǒng)，現已完成人體臨床試驗。

　　5. 骶神經電刺激SNS/SNM

　　骶神經刺激系統(tǒng)（Sacral Nerve Stimulation, SNS ；Sacral Neuromodulation, SNM）俗稱膀胱起搏器，由脈沖發(fā)生器、電極、醫(yī)生程控儀、測試刺激器等組成，通過可植入的神經調控設備（包括脈沖發(fā)生器和電極）對骶神經進行電刺激，進而調節(jié)分布于膀胱、直腸、尿道、肛門括約肌和盆底肌的神經。膀胱起搏器是國際上最先進的排尿障礙治療方法，類似于心臟起搏器，膀胱起搏器長期置入是將起搏器置入皮下脂肪組織并固定電極線，起搏器由醫(yī)用程控儀開啟并設定適當的刺激程序，通過弱電脈沖影響骶神經，調控膀胱、括約肌和盆底神經反射，病人另有一個體外遙控器可以開關和調節(jié)起搏器程序。簡而言之，就是能讓主管膀胱和排尿的神經準確向大腦送達“開”、“關”信號。

　　適合使用膀胱器的排尿障礙癥狀包括：急迫性尿失禁，難治性膀胱過度活動癥，非梗阻性尿潴留，膀胱疼痛綜合征。膀胱起搏器對急迫性尿失禁患者治愈率達八成，治療膀胱過度活動癥（OAB）有效率超過50%，其中膀胱過度活動癥的癥狀包括：尿急，伴有或不伴有急迫性尿失禁。截止到2017年底，全球已有超過25萬名患者接受了此療法。