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腦梗死在中醫(yī)屬于“中風(fēng)病”范疇，中藥治療中風(fēng)病歷史悠久，經(jīng)驗(yàn)豐富。腦梗死是臨床常見(jiàn)病、多發(fā)病，屬于影響人類(lèi)健康、人均壽命和醫(yī)藥衛(wèi)生負(fù)擔(dān)的三大疾病之一，具有較高的致殘率、病死率，因而一直是臨床研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)，也是中藥新藥開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)適應(yīng)癥。 近年來(lái)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)于以腦梗死為主的腦血管疾病的認(rèn)識(shí)有了較大的發(fā)展，特別是在疾病的診斷、分類(lèi)、轉(zhuǎn)軌、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等方面逐步形成了許多新的認(rèn)識(shí)、新的觀點(diǎn)和新的方法，對(duì)腦梗死新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)提出了許多新的觀點(diǎn)和要求，但中藥新藥目前的臨床試驗(yàn)多數(shù)仍然參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而由于歷史的原因，2002年制訂的《中藥新藥治療中風(fēng)病臨床研究指導(dǎo)原則》是在上世紀(jì)九十年代現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展和認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上制定的，與近年來(lái)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腦梗死研究的新認(rèn)識(shí)、新觀點(diǎn)和新方法有較大的差距，造成了現(xiàn)在腦梗死類(lèi)中藥新藥臨床試驗(yàn)方面與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)新的認(rèn)識(shí)和要求有一定的差距，原來(lái)的中風(fēng)病臨床研究指導(dǎo)原則已經(jīng)不能完全適應(yīng)現(xiàn)代中藥新藥臨床評(píng)價(jià)的要求，對(duì)此，經(jīng)過(guò)多次專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì)的討論，特別是2009年11月由藥品審評(píng)中心審評(píng)一部組織召開(kāi)了一次由中西醫(yī)專(zhuān)家參加的腦梗死類(lèi)中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵技術(shù)專(zhuān)題會(huì)的討論，針對(duì)中風(fēng)病臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則中涉及的主要問(wèn)題，包括疾病診斷與分類(lèi)、疾病納入標(biāo)準(zhǔn)、中藥臨床定位、用藥周期、給藥方案、對(duì)照組和對(duì)照藥的選擇、有效性評(píng)價(jià)的指標(biāo)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等問(wèn)題進(jìn)行了認(rèn)真的討論，提出了一些需要注意的問(wèn)題，也取得了一些共識(shí)，供現(xiàn)階段進(jìn)行中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)考慮和參考。 1、關(guān)于疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及選擇： 關(guān)于腦梗死的臨床分類(lèi)研究較為活躍，分類(lèi)方法較多，其中，近年來(lái)，國(guó)際上比較通用的是TOAST分類(lèi)，TOAST分類(lèi)一般將腦梗死分為：心源性腦栓塞、大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死、小血管閉塞（包括無(wú)癥狀腦梗死）、其他病因引發(fā)的腦梗死、病因不明的腦梗死等。現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)的一些大醫(yī)院已采用TOAST分類(lèi)。目前國(guó)內(nèi)采用較多的仍然是1995年我國(guó)制定的腦血管疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，將腦梗死分為：動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死、腦栓塞、腔隙性梗死、出血性梗死、無(wú)癥狀性梗死等。根據(jù)后者的分類(lèi)，目前藥物臨床試驗(yàn)納入的疾病范圍多數(shù)為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死或動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和腔隙性腦梗死，但由于動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死是一個(gè)病理診斷，在臨床實(shí)際診斷時(shí)很難獲得病理學(xué)證據(jù)，實(shí)際上更多的是依靠臨床癥狀體征和影像學(xué)的證據(jù)，因此，其病理性診斷缺乏充分的依據(jù)。而腔隙性腦梗死作為缺血性腦卒中的分類(lèi)中的一種，由于CT 等影像學(xué)證據(jù)在缺血性腦卒中診斷中的影響，對(duì)腔隙性腦梗死概念一直存在較大的學(xué)術(shù)爭(zhēng)議，因此，在腦梗死臨床試驗(yàn)中，采用1995年國(guó)內(nèi)的腦血管病的診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)會(huì)存在以上爭(zhēng)議，應(yīng)該根據(jù)臨床實(shí)際，合理表述其疾病類(lèi)型，在沒(méi)有充分證據(jù)時(shí)盡量不做病理性診斷。同時(shí)，鑒于對(duì)腔隙性梗死認(rèn)識(shí)目前尚存在較多爭(zhēng)議，為了避免爭(zhēng)議，如果按1995年腦血管病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，建議暫不納入腔隙性梗死為宜；也可以結(jié)合現(xiàn)在國(guó)際通用的TOAST臨床分類(lèi)，并充分考慮臨床的實(shí)際操作情況，從藥物療效評(píng)價(jià)的需要出發(fā)確定腦梗死的合理的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。 2、臨床定位 從中藥的療效特點(diǎn)考慮，中藥治療腦梗死的臨床定位主要在腦保護(hù)治療及二級(jí)預(yù)防兩方面。但由于觀察藥物的預(yù)防效果需要很長(zhǎng)的時(shí)間和十分巨大的研究病例數(shù)，臨床試驗(yàn)難度大、花費(fèi)高，因此，目前申報(bào)的中藥新藥的臨床定位均屬前者，大部分用于腦梗死恢復(fù)期的治療。對(duì)此，專(zhuān)家們認(rèn)為，只要有可信數(shù)據(jù)的支持，中藥新藥用于腦梗死恢復(fù)期是可行的，但從治療學(xué)角度看，建議藥物干預(yù)的時(shí)間盡可能早，盡量選擇急性期，即便是用于恢復(fù)期，也應(yīng)以發(fā)病3個(gè)月以?xún)?nèi)為宜。 3、納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 腦梗死發(fā)生后，早期血管狀況不穩(wěn)定，發(fā)病后1周內(nèi)腦水腫是高峰期，也是病情最嚴(yán)重的時(shí)期，而2~3周后病情趨于穩(wěn)定。因此在腦梗死的臨床藥物試驗(yàn)中應(yīng)注意考慮病理生理和疾病演變過(guò)程，不同發(fā)病時(shí)間的病例對(duì)神經(jīng)功能缺損的療效顯示度是不同的，藥物干預(yù)越早，療效顯示度可能越高。一般認(rèn)為，從急性期后到患病6個(gè)月為恢復(fù)期，既往藥物臨床試驗(yàn)納入病例的病程常含蓋了整個(gè)恢復(fù)期，這樣的病程時(shí)間跨度較大，對(duì)觀察藥物療效是不適宜的，應(yīng)盡量避免。 對(duì)于納入的病例，應(yīng)注意以下四點(diǎn)： 站長(zhǎng)yuanxu Email：nidd308@163.com （1）如果按現(xiàn)在國(guó)際通用的TOAST臨床分類(lèi)，應(yīng)明確為非心源性腦梗死還是心源性腦梗死，兩者不能同時(shí)納入。 （2）病程應(yīng)在發(fā)病3個(gè)月以?xún)?nèi)。 （3）神經(jīng)功能缺損程度不宜過(guò)輕，NIHSS評(píng)分應(yīng)>7分。 （4）納入的患者應(yīng)該為前循環(huán)障礙者。 4、療效指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)治療腦梗死的藥物療效評(píng)價(jià)，現(xiàn)主張采用多指標(biāo)體系進(jìn)行評(píng)價(jià)，分三個(gè)層次--活動(dòng)水平評(píng)定、參與水平評(píng)定、身體水平評(píng)定。活動(dòng)水平評(píng)定的常用量表為巴氏指數(shù)（Bathel-Index），參與水平評(píng)定的常用量表為改良的Ranking量表，身體水平評(píng)定的常用量表為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS），三個(gè)量表均為當(dāng)前公認(rèn)的量表。應(yīng)該重點(diǎn)針對(duì)以上三個(gè)方面的進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，中藥新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)予采用。此外，按病證結(jié)合原則，對(duì)中醫(yī)的證候進(jìn)行定量或半定量評(píng)價(jià)。 至于生活質(zhì)量量表、基于患者報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)（PRO）是否可在藥物療效評(píng)價(jià)中作為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，尚需進(jìn)一步在實(shí)踐中研究、探索。 關(guān)于療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的判定，需要根據(jù)使用的量表設(shè)定符合該量表的標(biāo)準(zhǔn)，其中，使用NIHSS量表減分評(píng)價(jià)有效性，需要考慮減分值的臨床價(jià)值和臨床意義，有的專(zhuān)家建議按達(dá)到一定減分值的兩分法（有效、無(wú)效）進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，是否可行，尚需進(jìn)一步研究。 5、療程及療效觀察時(shí)點(diǎn) 宜根據(jù)品種的特性和研究目的決定藥物的療程。一般應(yīng)該與擬上市后的用法用量一致，目前，多數(shù)的藥物的療程設(shè)計(jì)偏短，應(yīng)該根據(jù)臨床實(shí)際，延長(zhǎng)期藥物觀察的療程。 對(duì)于療效觀察的時(shí)點(diǎn)，若中藥新藥用于急性期，專(zhuān)家們建議，終點(diǎn)訪視點(diǎn)為發(fā)病的第3個(gè)月末為宜；若中藥新藥用于恢復(fù)期，其終點(diǎn)訪視點(diǎn)如何確定尚存在不同的認(rèn)識(shí)，可視具體情況而定，但也不宜太短。特別是應(yīng)該注意的是如果訪視點(diǎn)與藥物的療程不一致，需要注意其停藥后患者治療措施的控制和隨訪期間盲法的繼續(xù)執(zhí)行，防止相關(guān)因素對(duì)療效評(píng)價(jià)的影響。 6、對(duì)照及用藥方案： 有專(zhuān)家建議，對(duì)照組應(yīng)強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)治療加載安慰劑或（符合倫理的）安慰劑對(duì)照，以保證試驗(yàn)結(jié)果的可靠性，但基礎(chǔ)治療應(yīng)該不影響藥物的療效評(píng)價(jià)，應(yīng)該與藥物的臨床定位和作用特點(diǎn)相一致。 8、適應(yīng)癥表述 適應(yīng)癥的表述應(yīng)體現(xiàn)病證結(jié)合，包括疾病名稱(chēng)、疾病分期、中醫(yī)證候、臨床主要表現(xiàn)等。 由于中藥新藥治療中風(fēng)病臨床研究的復(fù)雜性，以上的需要注意的問(wèn)題和形成的一些共識(shí)僅僅為現(xiàn)階段的初步認(rèn)識(shí)，有的問(wèn)題還未能提出準(zhǔn)確的方法和共識(shí)性的意見(jiàn)，還需要研究者在臨床試驗(yàn)中結(jié)合現(xiàn)在醫(yī)學(xué)進(jìn)展和臨床試驗(yàn)實(shí)際制定合理的方法，相關(guān)問(wèn)題我們也會(huì)繼續(xù)關(guān)注和討論，發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題和形成的新觀點(diǎn)、新共識(shí)，也會(huì)陸續(xù)介紹，以供大家討論和參考。 |
