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1．器械分類與審批 1931年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）正式成立，1938年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過《食品藥品和化妝品法》，將器械納入管理規(guī)范；1962年，《美國(guó)Hefauver—Harris藥品修正案》對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)管理進(jìn)行了規(guī)范，重點(diǎn)內(nèi)容包括：從臨床研究中排除可能懷孕的婦女；建立了研究性新藥新程序（在對(duì)人使用新藥前進(jìn)行臨床前測(cè)試）；臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的發(fā)展；研究要以有效性為重點(diǎn)；視察制造設(shè)施。
1963年，美國(guó)制定了現(xiàn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（CGMP）；1976年，《美國(guó)醫(yī)療器材修正案》出臺(tái)，賦予FDA對(duì)醫(yī)療器械監(jiān)管的職權(quán)，主要包括對(duì)器械進(jìn)行分類，器械上市前審批或上市前通知，器械上市許可，審評(píng)臨床實(shí)驗(yàn)器械豁免請(qǐng)求，制定和執(zhí)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等；1990年，《美國(guó)安全醫(yī)療器械法》出臺(tái)，提出了“實(shí)質(zhì)等同性原則”的定義，并通過召回、發(fā)布停止使用公告以及民事處罰（罰款）的方式擴(kuò)大了美國(guó)食品藥品管理局的執(zhí)行權(quán)；1992年，《美國(guó)醫(yī)療器材修正案》對(duì)醫(yī)療器材的追溯、上市后監(jiān)督和報(bào)告、嚴(yán)重?fù)p害的定義等內(nèi)容進(jìn)行了明確規(guī)定，并對(duì)包修、包換、包退的規(guī)定進(jìn)行了修改。
根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)不同，美國(guó)醫(yī)療器械分為三類：第一類屬于一般性管理器械，例如拐杖、繃帶等；第二類包含在一般性管理內(nèi)，但需要有使用標(biāo)準(zhǔn)并通過上市前通知審查，例如輪椅等；第三類是指僅靠一般性管理和特殊控制不足以保證其安全性和有效性的器械，不但需要有使用標(biāo)準(zhǔn)，而且需要通過上市前審批，例如心臟瓣膜。第三類醫(yī)療器械必須通過上市前審批。FDA通過對(duì)其科學(xué)性和法規(guī)方面的檢查，以評(píng)價(jià)其安全性和有效性，未能達(dá)到PMA（上市前審批）要求的不能上市。對(duì)于第二類產(chǎn)品，則需要通過上市前通知審查，企業(yè)需說明新的醫(yī)療器械實(shí)際上等同于其它已上市的器械，此類審查通常不需要提供臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
還有一類比較特殊的醫(yī)療器械——出于人道主義而使用的醫(yī)療器械（HUD）。他的特殊性表現(xiàn)在：用于使病人在疾病的診斷、治療或有效情況中受益，或證明每年在美國(guó)有少于4000人使用的醫(yī)療器械，需要由美國(guó)FDA罕用藥物開發(fā)辦公室指定；能夠表明“合理安全性”的醫(yī)療器械；需要通過人道主義醫(yī)療器械豁免審批。對(duì)于這類醫(yī)療器械，F(xiàn)DA要求與其他醫(yī)療器械一樣符合審批后報(bào)告要求，既要向FDA和IRB（機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)）提交記錄報(bào)告，如FDA沒有特殊規(guī)定，需要定期提交報(bào)告。報(bào)告包括：更新出售和運(yùn)送的醫(yī)療器械數(shù)目，以便于FDA確定使用人數(shù)是否超過規(guī)定；申請(qǐng)者對(duì)通過審批的醫(yī)療器械和臨床經(jīng)驗(yàn)信息描述；任何醫(yī)療器械的變更總結(jié)。
在醫(yī)療器械臨床實(shí)驗(yàn)管理中，F(xiàn)DA對(duì)研究的安全性用重大風(fēng)險(xiǎn)（SR）和非重大風(fēng)險(xiǎn)（NSR）表示。所謂重大風(fēng)險(xiǎn)是指所研究開發(fā)的醫(yī)療器械用于人體植入，對(duì)受試者的健康、安全或福利有潛在的嚴(yán)重危害。用于支持或維持人類生命，但同時(shí)對(duì)受試者有潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)；其使用對(duì)于診斷、治療、減緩或處理疾病或預(yù)防其他人類健康惡化的情況有實(shí)質(zhì)性的重要作用；對(duì)受試者的健康、安全或福利有潛在的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。例如：氣管插管、心臟起搏器、組織結(jié)合劑等。非重大風(fēng)險(xiǎn)并不是指最小風(fēng)險(xiǎn)，而是指沒有達(dá)到重大風(fēng)險(xiǎn)的程度。例如，假牙修復(fù)工具、傷口覆蓋材料、普通導(dǎo)管等。
如果IRB認(rèn)為申辦者屬于NSR，則不需要通過FDA而可直接開始研究；如果IRB認(rèn)為NSR試驗(yàn)實(shí)際上為SR實(shí)驗(yàn)，其就必須將他們的決策通知研究者以及申辦者；如果申辦者重新選擇了另一個(gè)IRB，則必須將第一個(gè)IRB做出的決定以及FDA對(duì)該決定做出的任何回應(yīng)通知該IRB。
在美國(guó)，醫(yī)療器械新產(chǎn)品必須說明其安全性和有效性，其中屬于第三類醫(yī)療器械的還需要通過IDE（臨床實(shí)驗(yàn)醫(yī)療器械豁免）或PMA，切其臨床研究也可在美國(guó)本土之外進(jìn)行。企業(yè)的產(chǎn)品想要獲得IDE必須證明該醫(yī)療器械是在穩(wěn)定可控狀態(tài)下生產(chǎn)的，需要設(shè)計(jì)規(guī)范的質(zhì)量保障體系。一般可享受IDE的產(chǎn)品有：不對(duì)受試者提供能量并且用于非侵入性檢測(cè)的、診斷性醫(yī)療器械；患者易于接受檢測(cè)的醫(yī)療器械；只應(yīng)用于動(dòng)物的器械、只用于研究或于定制的器械一起運(yùn)輸?shù)钠餍�；定制的器械（除非被用于需要確定安全性和有效性的商業(yè)用途）。但實(shí)際上，在美國(guó)很少有醫(yī)療器械的臨床實(shí)驗(yàn)被豁免。 2．醫(yī)學(xué)倫理道德原則 倫理學(xué)指導(dǎo)原則
為了使研究者能遵守基本的是非準(zhǔn)則，國(guó)際上對(duì)臨床試驗(yàn)的倫理性非常重視，最為重要的臨床研究倫理學(xué)指導(dǎo)原則有《紐倫堡法案》、《赫爾辛基宣言》、《貝爾蒙報(bào)告》、《關(guān)于以人為對(duì)象的生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理學(xué)指導(dǎo)原則》四個(gè)原則。
1947年的《紐倫堡法案》是世界上第一個(gè)最權(quán)威、最嚴(yán)格的有關(guān)受試者權(quán)利的聲明，它指出臨床試驗(yàn)應(yīng)遵守的最基本行為準(zhǔn)則是：受試者自愿同意；試驗(yàn)設(shè)計(jì)需產(chǎn)生富有成效的結(jié)果，并非可有可無；避免所有不必要的生理和心理的痛苦和傷害；如果有理由認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致死亡或傷害，則不能進(jìn)行試驗(yàn)，除非試驗(yàn)醫(yī)生本人作為受試者。同時(shí)，對(duì)開展臨床試驗(yàn)還提出了基本條件：要進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)備，配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施；由有科學(xué)資格的人員進(jìn)行試驗(yàn)；受試者可在任何他們覺得需要的時(shí)候退出試驗(yàn)；如果繼續(xù)進(jìn)行將導(dǎo)致受試者的傷害、殘障或死亡，主管的科學(xué)人員應(yīng)在任何階段中止試驗(yàn)。
1964年，《赫爾辛基宣言》規(guī)定的臨床試驗(yàn)行為準(zhǔn)則有：臨床試驗(yàn)遵循的原則要與公認(rèn)的科學(xué)原則一致；由獨(dú)立委員會(huì)審查并批準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)方案；由有資格的人員進(jìn)行試驗(yàn)；只有當(dāng)重要性與風(fēng)險(xiǎn)的比例適當(dāng)才可進(jìn)行試驗(yàn)；醫(yī)生有義務(wù)在出版物中保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性；受試者必須知情同意；醫(yī)生應(yīng)有使用新方法的自由，如果其能帶來恢復(fù)健康的希望；對(duì)科學(xué)的興趣永遠(yuǎn)不能置于對(duì)受試者福利的考慮之上。2000年10月出臺(tái)的《赫爾辛基宣言》(修訂版)規(guī)定，任何新的治療應(yīng)與“目前最好”的治療進(jìn)行比較性試驗(yàn)；只有不存在已經(jīng)證實(shí)有效的治療時(shí)才能使用安慰劑；接受安慰劑治療的患者不會(huì)有任何嚴(yán)重的額外風(fēng)險(xiǎn)。但目前美國(guó)未遵守這一修訂。
1970年的《貝爾蒙報(bào)告》則規(guī)定，臨床研究必須尊重每個(gè)人的價(jià)值、觀點(diǎn)；做有益的事；對(duì)受試者無害；對(duì)相同地方應(yīng)一視同仁，對(duì)不同地方要區(qū)別對(duì)待。
《關(guān)于以人為對(duì)象的生物醫(yī)學(xué)研究國(guó)際倫理學(xué)指導(dǎo)原則》由國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)和世界衛(wèi)生組織于1982年開始制定，于1993年修訂并于2002年1月再次修訂，目的是幫助發(fā)展中國(guó)家應(yīng)用《赫爾辛基宣言》的原則。對(duì)于涉及不發(fā)達(dá)地區(qū)受試者的研究，該原則規(guī)定：研究要著眼于此地區(qū)的健康需要優(yōu)先考慮的問題；確保受試者知情同意；：由倫理委員會(huì)對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行審查；獨(dú)立倫理委員會(huì)的成員或顧問應(yīng)熟悉該地區(qū)的風(fēng)俗和傳統(tǒng)。
審查倫理的方法
對(duì)臨床試驗(yàn)，倫理委員會(huì)檢查倫理問題一般采取的方法主要有：①審查研究個(gè)體，看其行為是否能夠開發(fā)人類潛能；②衡量試驗(yàn)代價(jià)，集中體現(xiàn)在行為對(duì)全民福利所帶來的直接或間接的影響結(jié)果，對(duì)于任何兩種行為，更符合倫理的一個(gè)—定是益處相對(duì)害處達(dá)到最大化平衡點(diǎn)的那個(gè)；③評(píng)判試驗(yàn)的公平性和專業(yè)性，試驗(yàn)是否體現(xiàn)待人的一致性，申辦者是否有適當(dāng)?shù)募寄芎唾Y源做這一工作；④以公眾利益為標(biāo)準(zhǔn)，判斷試驗(yàn)是否可以增進(jìn)公眾利益。
對(duì)倫理問題做出決定的程序是提醒決策者應(yīng)當(dāng)仔細(xì)考慮試驗(yàn)的后果。大眾的利益以及各項(xiàng)選擇。做出決定的程序主要有以下幾方面。
一、識(shí)別道德問題：在人與人之間、公司或社會(huì)層面是否存在矛盾?
二、審核價(jià)值系統(tǒng)：它會(huì)引起什么問題?有利益沖突嗎?我有長(zhǎng)遠(yuǎn)的考慮嗎?我已經(jīng)收集了所有相關(guān)的事實(shí)嗎?
三、審核政策：政策是否涵蓋此類情況?如果我對(duì)政策不清楚，我是否與我的管理層、申辦者、研究者進(jìn)行過討論?
四、檢查倫理學(xué)問題：從不同觀點(diǎn)評(píng)價(jià)可供選擇的方案，看哪個(gè)是可供選擇的，這是否會(huì)幫助某人形成和維持有價(jià)值的品質(zhì)?這是否會(huì)導(dǎo)致總體上最好結(jié)果?是否個(gè)人的價(jià)值最大化?是否以公平和公正的態(tài)度對(duì)待各方?是否促進(jìn)公眾的最大利益?
五、檢測(cè)可供選擇的方案：如果其在媒體中公布是否會(huì)損害公司或我的名譽(yù)?如果這發(fā)生在我身上，我會(huì)怎樣?我的“本能”告訴我應(yīng)該做什么?我能在由我的同行組成的委員會(huì)面前解釋我的行為嗎?我是否咨詢了我的管理層、申辦者和研究者?法律部門對(duì)這一決定會(huì)怎樣看? 3．知情同意 知情同意是指受試者被充分告知試驗(yàn)的全部相關(guān)事宜后；自愿決定參加試驗(yàn)的整個(gè)過程，該過程以在書面形式的知情同意書上（ICF)簽名并注明簽署日期作為證明文件。知情同意不僅僅是受試者在知情同意書上簽名，更是一個(gè)研究人員和受試者之間相互交換信息的過程，可以包括受試者招募資料，研究者口頭說明，回答受試者提問，檢驗(yàn)受試者理解程度等，簽署知情同意書并不是該過程的結(jié)束，而是研究者和受試者間重要信息交流的基礎(chǔ)。
若非緊急情況，研究者必須在研究開始前獲得由每位受試者（或其法定代表）自愿提供并具有法律效力的知情同意書。
知情同意的內(nèi)容
當(dāng)研究者準(zhǔn)備進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，必須給予受試者充分的考慮時(shí)間；盡可能減少?gòu)?qiáng)迫性；使用受試者可以理解的語言；不得使用導(dǎo)致受試者放棄或可能放棄其合法權(quán)利的語言；不得使用為申辦者、研究機(jī)構(gòu)或研究者的工作疏漏開脫責(zé)任的語言等。一般來說，除客觀條件不允許征得受試者知情同意并且符合特殊管理要求、在緊急醫(yī)療情況下進(jìn)行研究、IRB確認(rèn)研究風(fēng)險(xiǎn)極小外，研究前需征得受試者知情同意。
FDA規(guī)定的知情同意包括以下內(nèi)容：說明所涉及的研究、研究目的、研究的預(yù)期持續(xù)時(shí)間、所要遵循的程序、任何試驗(yàn)性程序；可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)或不適；受益描述；替代療法；受試者個(gè)人信息的保密范圍以及FDA檢查這些記錄的可能性；若受試者受到傷害，是否可獲得相應(yīng)醫(yī)學(xué)治療并得到賠償；說明何人可回答相關(guān)問題；說明受試者自愿參加實(shí)驗(yàn)；受試者拒絕參加或不管何時(shí)中止參加試驗(yàn)均不應(yīng)受到處罰或被剝奪應(yīng)享有的益處。
FDA還規(guī)定了知情同意可包含的其他內(nèi)容：說明研究可能會(huì)對(duì)受試者或胎兒帶來不可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)；說明可由研究者或申辦者終止受試者繼續(xù)參加研究；說明受試者為參加研究而支付的額外花銷；說明因受試者決定退出研究而導(dǎo)致的后果，以及終止的程序；說明將提供給受試者新的重要研究結(jié)果；說明受試者的大概數(shù)目。
弱勢(shì)受試者
在受試者中，弱勢(shì)受試者包括被拘押或在療養(yǎng)院中的人；患有不治之癥或處于緊急醫(yī)療狀況下的患者；失業(yè)者或貧民；少數(shù)民族受試者；無家可歸者、難民；未成年人以及客觀上不能提供知情同意的人。其中，由于未成年人的認(rèn)知和判斷能力比較特殊，F(xiàn)DA在2001年頒布了一項(xiàng)暫行規(guī)章。旨在使其法規(guī)與DHHS(美國(guó)衛(wèi)生和福利部)的兒科保護(hù)規(guī)定一致。
IRB按特殊風(fēng)險(xiǎn)分類來評(píng)價(jià)兒科研究。主要有以下四類。一種是最小風(fēng)險(xiǎn)——若IRB發(fā)現(xiàn)并記錄研究者已采取了足夠措施征得受試兒童的同意，可獲得批準(zhǔn)。一種是大于最小風(fēng)險(xiǎn)，但受試者有望直接受益——若IRB認(rèn)定為獲得預(yù)期益處所冒風(fēng)險(xiǎn)是合理的，并認(rèn)為試驗(yàn)所得益處至少不亞于替代療法，即可獲得批準(zhǔn)。一種是大于最小風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)受試者無直接益處，但試驗(yàn)有可能對(duì)所研究條件得出結(jié)論性認(rèn)知——只有“試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)比最小風(fēng)險(xiǎn)略高”且 試驗(yàn)程序可產(chǎn)生“至關(guān)重要”的認(rèn)知才可獲得批準(zhǔn)。還有一種是盡管批準(zhǔn)可能性不大，但卻提供了一個(gè)了解、預(yù)防或緩解影響兒童健康和福利之嚴(yán)重問題的機(jī)會(huì)——只有與FDA高級(jí)公共事務(wù)官員及專家顧問委員會(huì)商討并進(jìn)行公開討論后才有可能被批準(zhǔn)。
關(guān)于兒科受試者的知情同意，IRB規(guī)定必須得到受試兒童父母或監(jiān)護(hù)人的同意。若與所在州法律和IRB的要求相符，經(jīng)受試兒童父母一方同意即可進(jìn)行前兩類試驗(yàn)；除非父母中一方同意的理由合理充足，否則必須經(jīng)受試兒童父母雙方同意方可進(jìn)行后兩類試驗(yàn)，對(duì)受試者本人，除非IRB確定存在受試兒童的認(rèn)知能力太有限、研究所提供的重要益處獨(dú)一無二等情況，否則研究必須經(jīng)受試兒童本人同意方可進(jìn)行。
但在下列情況下，可免除獲得本人同意的要求：①研究風(fēng)險(xiǎn)不大于最小風(fēng)險(xiǎn)；②免除本人同意程序不會(huì)給受試兒童的權(quán)利和健康帶來不利影響；③只有免除本人同意程序才能進(jìn)行研究；④參加研究后，將向受試兒童提供更多信息(當(dāng)適宜時(shí))。 4．視察及視察后的工作 FDA對(duì)臨床試驗(yàn)的監(jiān)督管理主要是視察。視察員不僅可視察本國(guó)的臨床試驗(yàn)。還可視察美國(guó)在歐盟地區(qū)進(jìn)行的研究。視察員必須將視察結(jié)果提交區(qū)域辦公室，如需要，由該區(qū)域辦公室決定所要采取的行動(dòng)。視察員一般在企業(yè)獲得新藥申請(qǐng)書（NDA)六個(gè)月內(nèi)進(jìn)行視察，平均每個(gè)研究項(xiàng)目視察三個(gè)研究機(jī)構(gòu)，對(duì)每個(gè)研究機(jī)構(gòu)視察三到五天。在視察過程中，視察員可以向研究人員提問，可以復(fù)印研究者文件，并審查研究者以往進(jìn)行過的其他研究清單，以檢查歷史記錄。
視察的項(xiàng)目
視察員最關(guān)注研究者是否遵從臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)。在視察研究機(jī)構(gòu)之前，現(xiàn)場(chǎng)視察員通常會(huì)收到以下相關(guān)資料：進(jìn)入研究的受試者總數(shù)；受試者脫落總數(shù)(以受試者識(shí)別號(hào)碼表示)；可評(píng)價(jià)的受試者和不可評(píng)價(jià)的受試者人數(shù)；所有不良反應(yīng)事件和死亡事件名單。
視察工作的指導(dǎo)性文件是《認(rèn)證項(xiàng)目指南手冊(cè)》．它明確了視察的主要項(xiàng)目：一是研究機(jī)構(gòu)的組織結(jié)構(gòu)和管理。確定研究機(jī)構(gòu)是否被有關(guān)權(quán)利機(jī)構(gòu)正確授權(quán)；審查實(shí)驗(yàn)室設(shè)施和人員信息。二是方案。復(fù)印方案、方案變更以及相關(guān)批件，如果FDA的視察員已經(jīng)有方案復(fù)印件。則會(huì)將兩份方案進(jìn)行對(duì)比；確認(rèn)方案的變更是否記錄、表明日期、存檔以及經(jīng)IRB批準(zhǔn)并報(bào)告申辦者。三是受試者記錄。詳細(xì)描述原始文件的總體結(jié)構(gòu)、狀況、完整性以及可識(shí)讀性；驗(yàn)證受試者是否真實(shí)存在；確認(rèn)已經(jīng)報(bào)告所有退出的受試者以及退出原因。四是受試者知情同意書。獲取所有的知情同意書附件；確認(rèn)所有的受試者在試驗(yàn)進(jìn)行前給子知情同意；抽查知情同意書是否符合《聯(lián)邦管理?xiàng)l例》中的規(guī)定。五是產(chǎn)品計(jì)數(shù)記錄。審查試驗(yàn)產(chǎn)品是否由合格的或被授權(quán)的人員分發(fā)；是否有接收記錄(日期／數(shù)量)、分發(fā)以及回收／銷毀記錄；存儲(chǔ)區(qū)域和條件是否合格；原始文件標(biāo)志是否規(guī)范。六是記錄保存。確定記錄保管人員；確定快速查找文件方法；確認(rèn)記錄保存的適宜期限。
視察員需要做的準(zhǔn)備工作是：獲得所有的研究文件，充分了解所進(jìn)行的研究；獲得所有研究人員的責(zé)任和培訓(xùn)文件；有足夠大的工作空間；能使用影印機(jī)；通知申辦者將要進(jìn)行視察。被視察的一方應(yīng)完整誠(chéng)實(shí)地回答所有問題，提交所有要求的數(shù)據(jù)，除特殊要求外，不能泄漏受試者姓名。
視察完成后的工作
視察結(jié)束后，F(xiàn)DA將準(zhǔn)備一份研究機(jī)構(gòu)視察報(bào)告，如需要采取進(jìn)一步的行動(dòng)，F(xiàn)DA將發(fā)信給申辦者。對(duì)于不在美國(guó)國(guó)內(nèi)的研究機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA將會(huì)向區(qū)域權(quán)力機(jī)構(gòu)提供視察結(jié)果報(bào)告以及所有的強(qiáng)制性建議。
FDA將視察結(jié)果分為三類：一類是毋需改善(NAI)，即試驗(yàn)符合規(guī)定，無需任何回應(yīng)；一類是指示為自愿行動(dòng) (VAI)，即有違反規(guī)定的情況發(fā)生，但受試者安全未受到危害，試驗(yàn)需采取改正措施并回應(yīng)，F(xiàn)DA可能會(huì)進(jìn)行后續(xù)視察；一類是指示為官方行動(dòng)(OAI)，即試驗(yàn)違反規(guī)定的情況嚴(yán)重，F(xiàn)DA必須立即采取行政措施，很可能進(jìn)行復(fù)查。
對(duì)視察中發(fā)現(xiàn)的問題，F(xiàn)DA將進(jìn)行記錄編碼。根據(jù)多年來的視察情況看，臨床試驗(yàn)中常見的問題有：知情同意不恰當(dāng)；未遵守研究方案；未能報(bào)告伴隨治療；未能報(bào)告不良反應(yīng)事件；試驗(yàn)產(chǎn)品計(jì)數(shù)記錄不完整；試驗(yàn)記錄不充分、不準(zhǔn)確。對(duì)于存在問題的研究機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA在視察后會(huì)發(fā)出警告信，警告信會(huì)指出研究機(jī)構(gòu)存在違反規(guī)定的行為以及需要改正的措施，如不改正，監(jiān)管部門將會(huì)采取的法律措施。FDA還會(huì)將歐盟地區(qū)研究中心出現(xiàn)的問題通過郵件發(fā)給申辦者，申辦者必須在15個(gè)工作日內(nèi)以書面形式回應(yīng)，并附帶改正措施的計(jì)劃書，F(xiàn)DA會(huì)在下一次的視察中檢查問題是否改進(jìn)。
經(jīng)FDA視察存在欺詐或錯(cuò)誤行為的研究機(jī)構(gòu)，就會(huì)被確定為不合格，不能參加IND研究，也不能將數(shù)據(jù)應(yīng)用于新藥申請(qǐng)書(NDA)的提交報(bào)告；如果聯(lián)邦刑事法庭舉行聽證會(huì)確認(rèn)了欺詐或錯(cuò)誤行為，研究機(jī)構(gòu)將被取消資格，其姓名和結(jié)果會(huì)在聯(lián)邦文件中公布。這里的“欺詐行為”主要包括：故意報(bào)告錯(cuò)誤或?qū)е抡`解的數(shù)據(jù)；修改數(shù)據(jù)；缺省數(shù)據(jù)；捏造數(shù)據(jù)；扣留應(yīng)該報(bào)告的數(shù)據(jù)等。
臨床試驗(yàn)必須嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案進(jìn)行，否則會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)不可評(píng)價(jià)。如果試驗(yàn)數(shù)據(jù)偏離試驗(yàn)方案的試驗(yàn)結(jié)果，將不被藥品審評(píng)專家接收。因此，研究機(jī)構(gòu)應(yīng)采取積極措施確保試驗(yàn)方案的依從性。如建立并遵循程序／標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；理解方案并認(rèn)真參與研究；進(jìn)行人員培訓(xùn)和教育；避免過于頻繁的人員流動(dòng)：保持足夠并準(zhǔn)確的記錄；記錄并解釋不符合規(guī)定的事件；在研究人員和監(jiān)查員之間保持開放性的對(duì)話以便于解決問題。 5．臨床試驗(yàn)成功進(jìn)行的要素 臨床試驗(yàn)所包含的要素有研究計(jì)劃；申辦者的責(zé)任；研究者的責(zé)任；監(jiān)查訪問；記錄保持／原始文件；器械計(jì)數(shù)；不良事件／器械的不良作用。
一份完整的研究計(jì)劃通常包括研究目的；研究方案；風(fēng)險(xiǎn)分析；器械的描述；監(jiān)查程序；標(biāo)簽；知情同意材料；機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(IRB)的信息；其他的組織；附加記錄或報(bào)告。
申辦者的責(zé)任
申辦者的責(zé)任主要有：選擇有資格的研究者；為研究者提供所需信息；確保正確監(jiān)查試驗(yàn)；申請(qǐng)IRB審查或批準(zhǔn)；將IDE提交給FDA；將試驗(yàn)的新信息通知IRB和FDA；保持正確的記錄，以便FDA檢查。如果申請(qǐng)或補(bǔ)充申請(qǐng)未經(jīng)IRB和FDA批準(zhǔn)，申辦者不得開始重大風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械研究。在選擇研究者和監(jiān)查員方面，申辦者應(yīng)選擇經(jīng)過培訓(xùn)并具有經(jīng)驗(yàn)的研究者和監(jiān)查員；申辦者只能將器械交給有資格的研究者，并與每個(gè)研究者簽訂協(xié)議，確保獲得財(cái)務(wù)公開信息。此外，申辦者還應(yīng)向所有研究者提供研究計(jì)劃和該器械之前所做研究的報(bào)告。
如果研究者違反規(guī)定，申辦者首先應(yīng)保證試驗(yàn)方案的依從性，或者停止將研究器械運(yùn)至該中心和終止研究者參加研究。除非會(huì)危害受試者安全，否則研究者必須處置或返還研究器械。申辦者要在器械返還后的30個(gè)工作日內(nèi)，通知FDA并說明原因。
對(duì)于緊急條件下進(jìn)行的臨床研究，中辦者必須對(duì)屬于知情同意例外情況的所有研究進(jìn)行監(jiān)查。當(dāng)IRB決定某項(xiàng)研究由于不符合例外情況的標(biāo)準(zhǔn)而不批準(zhǔn)進(jìn)行時(shí)，申辦者必須對(duì)該項(xiàng)研究進(jìn)行監(jiān)查，并將此信息以書面形式提交FDA、研究者以及其他的IRB，未經(jīng)FDA批準(zhǔn)，申辦者不能將臨床試驗(yàn)器械進(jìn)行市場(chǎng)銷售或市場(chǎng)測(cè)試。對(duì)受試者或研究者所購(gòu)買器械，不能收取比必要程度更多的費(fèi)用來彌補(bǔ)生產(chǎn)、研究以及產(chǎn)品開發(fā)的支出；不可以過度延長(zhǎng)研究期限。
研究者的責(zé)任
研究者的一般責(zé)任旨：根據(jù)研究計(jì)劃和適用的法規(guī)來進(jìn)行研究；保護(hù)受試者的權(quán)利、安全和福利；管理研究?jī)x器；保證獲得知情同意書；保存試驗(yàn)記錄。
研究者的具體責(zé)任有：招募受試者之前等待管理部門批準(zhǔn)；遵循所簽署的協(xié)議、研究計(jì)劃以及相應(yīng)的法規(guī)要求；監(jiān)督器械的使用；公開財(cái)務(wù)信息(如有變化則更新)；處置器械。
如果FDA得知研究者反復(fù)或故意不遵守規(guī)定，或反復(fù)提交錯(cuò)誤信息，設(shè)備與輻射健康中心將向研究者、申辦者和相應(yīng)的IRB下發(fā)書面警告通知。收到FDA警告通知后，研究者要采取書面解釋或與FDA舉行告知會(huì)議或者管理聽證會(huì)。
未經(jīng)申辦者，IRB和FDA同意，研究者不得進(jìn)行任何會(huì)影響研究計(jì)劃科學(xué)公正性或人類受試者權(quán)利安全性以及福利的變更。在緊急情況下，為保護(hù)受試者安全或身體健康不受損害而做出的變更，需盡快且不晚于事件發(fā)生五個(gè)工作日內(nèi)通知FDA。同時(shí)，應(yīng)保存準(zhǔn)確、完整、最新的研究記錄，其中包括通信聯(lián)系、儀器計(jì)數(shù)、病歷、知情同意以及不良事件等。
維護(hù)并保存記錄
研究者或申辦者應(yīng)該按照FDA的要求保存記錄，包括研究期間以及研究終止或通知產(chǎn)品開發(fā)方案完成后兩年內(nèi)的記錄。需要的記錄包括：研究者的記錄；試驗(yàn)相關(guān)的聯(lián)系通信；接收記錄；每個(gè)受試者的病歷及器械使用情況；試驗(yàn)方案；FDA要求的其他記錄；與不良器械事件有關(guān)的記錄（預(yù)期或未預(yù)期)。
在FDA要求的期限內(nèi)，研究者或申辦者如果終止保持記錄的責(zé)任，需要將記錄的保管移交給其他人負(fù)責(zé)。當(dāng)不再需要記錄時(shí)，申辦者應(yīng)該以書面形式通知研究者需要保存的記錄以及何時(shí)不再需要保留試驗(yàn)相關(guān)報(bào)告。
原始文件是記錄的關(guān)鍵部分，主要包括知情同意過程；受試者入選或排除標(biāo)準(zhǔn)；器械不良事件；臨床試驗(yàn)器械的分發(fā)和管理；受試者退出研究以及退出原因；任何疾病或采取的治療。所謂原始文件是指最初的文件、數(shù)據(jù)和記錄，包括醫(yī)院病歷、門診和辦公室圖表、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、備忘錄、受試者日志、藥房記錄、自動(dòng)儀器上記錄的數(shù)據(jù)、底片、微縮膠卷以及X光片等。其中原始數(shù)據(jù)是指最初記錄上的所有信息、臨床結(jié)果記錄原件經(jīng)證實(shí)的復(fù)本以及臨床試驗(yàn)中其他行為和觀察。這些數(shù)據(jù)對(duì)試驗(yàn)重建和評(píng)價(jià)十分必要。
研究者對(duì)其研究記錄的準(zhǔn)確性和完整性以及稽查中發(fā)現(xiàn)的不一致記錄負(fù)有責(zé)任，監(jiān)查員必須在每次拜訪時(shí)檢查原始文件的準(zhǔn)確性和完整性，并提交關(guān)于研究者是否接受意見的反饋。對(duì)于需要醫(yī)學(xué)專家進(jìn)行的檢查，醫(yī)學(xué)專家必須在原始文件上簽名，不能在事件發(fā)生前提前簽署。
涂白或打叉致使原始數(shù)據(jù)不可見、將信息復(fù)制到另一張“干凈”的紙上、回簽日期修改等都是不可接受的。研究者必須保證申辦者或合同研究組織的臨床監(jiān)查員、申辦者的質(zhì)量保證人員、授權(quán)的政策法規(guī)機(jī)構(gòu)的人員可以得到原始文件。
不良反應(yīng)事件的處理
根據(jù)醫(yī)療器械管理規(guī)定，達(dá)到如下條件的不良反應(yīng)事件為可報(bào)告的事件：死亡；生命受到威脅以致必須進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)；引起或?qū)е聡?yán)重?fù)p害；與器械特性和作用相關(guān)的技術(shù)或醫(yī)學(xué)方面的原因，可導(dǎo)致產(chǎn)品的召回或涉及產(chǎn)品故障(或類似事件)。
對(duì)于未預(yù)期的器械不良反應(yīng)，研究者應(yīng)在首次得知事件的10個(gè)工作日內(nèi)，向申辦者和IRB提交相關(guān)報(bào)告。申辦者要立即進(jìn)行評(píng)價(jià)，并將任何意料之外的不良反應(yīng)結(jié)果于收到通知的10個(gè)工作日內(nèi)，報(bào)告FDA、IRB和參與試驗(yàn)的研究者。如不良反應(yīng)事件導(dǎo)致不合理的風(fēng)險(xiǎn)，則應(yīng)終止部分或全部的研究。對(duì)于重大風(fēng)險(xiǎn)的器械，未經(jīng)IRB和FDA的批準(zhǔn)，不能重新開始被終止的試驗(yàn)；對(duì)于非重大風(fēng)險(xiǎn)的器械，未經(jīng)IRB的批準(zhǔn)，不能重新開始被終止的試驗(yàn)。隨后，申辦者應(yīng)該按照FDA的要求提交與不良反應(yīng)相關(guān)的附加報(bào)告。
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020-29820-234
